Rühma kuuluvate ainete mürgisus sõltub nendest keemiline koostis, organismi mõjutav kogus, sisenemistee, toimemehhanismid ja kestus, keskkonnatingimused, tundlikkus, keha algseisund ja mitmed muud tegurid.

Toksilisuse tüübid

Eraldage ainete äge ja krooniline toksilisus, määrates nii nende mõju organismile ja ohu inimesele. Taimekaitses kasutatakse neid peamiselt ägeda mürgisusega, mis annab kiire toime kahjulike organismide vastu. Erijuhtudel, kui suurte koguste kasutamine kujutab endast ohtu kasulikud organismid ja inimesed kasutavad oma kroonilist toksilisust, lisades söötadesse väikeses koguses mürgiseid aineid ja uuendades neid söötasid iga päev nädala jooksul (näiteks vere antikoagulantide kasutamine).

Toksilisust mõjutavad tegurid

Erinevate organismide puhul on mürgisuse mõõdupuuks doos – mürgise aine kogus objekti mõõtühiku kohta, mis põhjustab teatud mõju. Seda väljendatakse massiühikutes, võrreldes töödeldud objekti massiühikuga (µg/g, mg/kg), mahuga (kontsentratsioon µg/ml, mg/l) või objekti kohta (µg/üksik). Konkreetse aine mürgisuse hindamisel võetakse alati arvesse elusolendite arengu üldist bioloogilist seaduspära: liigi elujõulisuse määrab tema populatsiooni heterogeensuse määr. Sellest lähtuvalt viiakse hindamine läbi teatud arvu organisme kasutades ja mingi keskmise näitaja järgi. Kõige sagedamini kasutatav annus on 50% efekt (mõne elutähtsa protsessi pärssimine) või 50% eksperimentaalsete organismide surm. Esimesel juhul nimetatakse sellist annust ED 50 efektiivseks annuseks, teisel juhul surmavaks ehk SD 50 või 50. Neid näitajaid kasutatakse ka populatsiooni vastupanuvõime määramiseks teatud tüüpi organismide suhtes ja toime selektiivsuse määramiseks.

Kooskõlas kaasaegsed ideed Mürkide puhul peab iga keemiline aine pärast kehasse sisenemist suhtlema teatud keemilise retseptoriga, mis vastutab elutähtsa biokeemilise reaktsiooni läbimise eest. Sellist retseptorit nimetatakse "toimekohaks". Aine mürgisus organismile sõltub sellest, kui palju mürki on toimekohta jõudnud, kui tugevalt ja kui kaua biokeemiline reaktsioon on blokeeritud, ning sellest, milline on selle reaktsiooni tähtsus organismi elutegevusele. Sel põhjusel põhjustab toksilisuse muutuse iga tegur, mis mõjutab aine kehasse sisenemise protsesse, selle "käitumist" selles ja interaktsiooni retseptoriga.

Samuti sõltub aine mürgisus elusorganismile mürgise aine annusest ja kokkupuute kestusest. Teatud vahemikus suureneb doosi ja kokkupuute suurenemisega toime proportsionaalselt.

Kokkupuute kestus sõltub kõige suuremal määral keemilisest, termilisest stabiilsusest ja fotostabiilsusest, samuti aine lenduvusest. Keemiliselt vastupidavad ja vähelenduvad ained püsivad taimedel ja pinnases pikka aega. Sünteetiliste püretroidide efektiivsuse ja toime kestuse määrab suuresti nende fotostabiilsus.

Keskkonnatingimustest avaldavad toksilisusele suurimat mõju temperatuuri. Selle mõjul on võimalik muuta nii aine enda aktiivsust kui ka organismi reaktsiooni. Temperatuuri tõustes suurenevad töödeldud pinna kaod, kuid selle toksilisus võib samaaegselt suureneda näiteks mürgisemate ainete tekkega (tiooni isomeeride üleminek tioolideks). Samas tingimustel optimaalne temperatuur organism muutub metaboolsete protsesside suurenemise tõttu mürgise aine suhtes tundlikumaks.

Kõik mulla tegurid, mis mõjutavad mulla säilimist, mõjutavad ravimite toksilisust. Orgaanilise aine ja mudaosakeste sisalduse suurenemisega mullas suureneb sorptsioon mullakompleksi poolt järsult. Selle tulemusena väheneb aine kogus mullalahuses, väheneb selle efektiivsus ja sellest tulenevalt tuleb suurendada kulunormi.

Mürgi mürgisus sõltub ka ainete aktiivse või passiivse difusiooni kiirusest läbi erinevate kudede. Mida suurem on läbitungimiskiirus, seda suurem on ühendi toksilisus, kuna selle ja sadestumise võimalused vähenevad. Paljudel organismidel on ka sisemised struktuursed barjäärid, mis ei lase mürgistel ainetel jõuda elutähtsatesse keskustesse.

Toimekohta tunginud mürgi mürgisus sõltub toksiini molekuli ja retseptori molekuli sarnasusastmest. Molekulide sellise sarnasuse vajadust kinnitab asjaolu, et paljude ainete mürgisus sõltub molekuli struktuurist ja aatomite ruumilisest paigutusest. Sünteetiliste püretroidide insektitsiidne toime sõltub aktiivsete stereoisomeeride hulgast preparaadis. Sellist sõltuvust täheldati triasoolide rühma kuuluvate fungitsiidide (metalaksüül), arüüloksüfenoksüpropioonhappe y-derivaatide jne puhul.

Toksilisuse näitajad

Nagu juba mainitud, on kahjulike organismide mürgisuse universaalne mõõde mürgise aine doos - ravimi kogus, mis põhjustab teatud mõju. Tavaliselt väljendatakse seda massiühikutes kahjuliku organismi massiühiku suhtes (milligrammides kilogrammi kohta).

Toksilisuse indikaatorid on tähistatud tähtedega, mis näitavad mõju ulatust:

• DM (surmav annus) = (

Toksilisus- see on teatud keemiliste ühendite ja bioloogilise olemusega ainete omadus, kui nad sisenevad teatud kogustes elusorganismi (inimene, loom ja taim), põhjustavad selle rikkumisi. füsioloogilised funktsioonid, mille tagajärjeks on mürgistuse sümptomid (mürgistus, haigus) ja raske mürgistuse korral surm. T. indikaator on toksiline annus. Eraldage eksogeenne ja endogeenne mürgistus. Eksogeense mürgistuse korral satub mürk inimkeskkonnast kehasse. Endogeense mürgistuse korral tekib mürgistus toksiliste metaboliitidega, mis võivad kehas moodustuda või akumuleeruda mitmesuguste haiguste korral, mis on sageli seotud siseorganite (neerud, maks jne) talitlushäiretega. Mürgistuse toksikogeenses faasis, kui mürgine aine on organismis annuses, mis suudab konkreetne tegevus, on kaks põhiperioodi: resorptsiooniperiood, mis kestab kuni mürgi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni veres, ja eliminatsiooniperiood, alates määratud hetkest kuni vere täieliku mürgist puhastamiseni. Toksiline toime võib ilmneda enne või pärast mürgi imendumist (resorptsiooni) verre. Esimesel juhul nimetatakse seda kohalikuks ja teisel - resorptiivseks. Samuti on kaudne refleksefekt.

IN meditsiinipraktika terminil T. on aine eluga kokkusobimatuse mõõdupuuna teine ​​tähendus ja see on keskmise surmava doosi (kontsentratsiooni) pöördväärtus, s.o. 1/LD 50 (1/LC 50). Toksilisuse parameetrite katselisel määramisel loomadel standardtingimustes (vt tabel), uuritakse toime-doosi sõltuvust, mida seejärel analüüsitakse statistiliste meetoditega (näiteks probitanalüüs).

Standardsed katsetingimused toksikomeetriliste parameetrite saamiseks

Indeks	Loomaliigid	Kogemustingimused
Keskmine surmav kontsentratsioon õhus, mis põhjustab 50% katseloomade surma kokkupuutel ainega, LC 50	Hiired kaaluga 20 ± 2 grammi Rotid kaaluga 220 ± 40 grammi	Sissehingamine 2-4 tundi, millele järgneb 2-nädalane jälgimine
Keskmine surmav annus, mis põhjustab 50% katseloomade surma, LD 50	Sama	Sissejuhatus maole kõhuõõnde, kantakse nahale
Ärritava toime lävi ülemiste hingamisteede ja silmade limaskestadele, Lim ir	Mis tahes	Sissehingamine 15 minutit
Mürgise aine ühekordse (ägeda) toime lävi, Lim ac	Kaks liiki (tingimata rotid)	Sissehingamine 4 tundi, uuringud viiakse läbi 15 minutit pärast inokuleerimist, kasutatakse vähemalt 2 integreeritud meetodit

Kliinilises toksikoloogias on T. ravimid- kui ilming ravimite võimalikust kahjulikust mõjust organismile. Mida intensiivsemad on need mõjud, seda suurem on ravimi T. Kell terapeutiline kasutamine ravimi farmakoloogiline (bioloogiline) toime on suunatud organismi häiritud funktsioonide normaliseerimisele. Ravimite üleannustamise või nende suhtes ülitundlikkuse korral avaldub peamine farmakoloogiline toime võimendatud kujul ja muutub mürgiseks. Nendel juhtudel, kui toksiline toime tulenes ravimi selektiivsest mõjust, räägitakse selektiivsest T-st. Mõne ravimi puhul on terapeutiliste ja minimaalsete toksiliste annuste vaheline kaugus (terapeutiline laiuskraad) väike ning seetõttu nõuab nende praktiline kasutamine spetsiaalset ravi, samas kui teised, vastupidi, on terapeutiline laiuskraad piisavalt suur, et võimaldada annuste ohutut muutmist olulistes piirides. T. on üldistatud näitaja keha reaktsioonist aine toimele, mis on suuresti määratud selle olemuse mehhanismi ja omadustega. toksiline toime. Aine toksilise toime olemus tähendab tavaliselt toksilise toime mehhanismide iseärasusi, patofüsioloogiliste protsesside iseärasusi ja joobeseisundi sümptomeid, nende arengu dünaamikat ajas, aga ka muid aine toksilise toime aspekte. . Need tunnused on ainete toksikoloogilise (füsioloogilise) klassifikatsiooni aluseks. T. ainete asutamine võimaldab kaitsta inimest nende kahjulik mõju ja on suur tähtsus tervise ja ohutuse küsimustega tegelemisel keskkond.

Allikad: Meetodid kemikaalide toksilisuse ja ohtlikkuse määramiseks, toimetanud Sanotsky I.V. –M., 1970; Kliiniline toksikoloogia. Õpetus. Lužnikov E.A. -M., 1982.

Toksilisus avaldub ja seda saab uurida ainult interaktsiooni protsessis keemiline ja bioloogiline süsteem (rakk, isoleeritud elund, organism, populatsioon).

Biosüsteemi reaktsioonide teket ja arengut toksilise aine toimele, mis viib selle kahjustamiseni (st funktsioonide, elujõulisuse rikkumiseni) või surmani, nimetatakse mürgiseks protsessiks.

Mürgise protsessi tekkimise ja arengu mehhanismid, selle kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed omadused on eelkõige määratud aine struktuuri ja efektiivse doosiga (joonis 1).

Riis. 1. Toksilise toime peamised omadused

Kuid vormid, milles toksiline protsess avaldub, sõltuvad kahtlemata ka bioloogilise objekti tüübist ja selle omadustest.

Välised märgid helistas ilmingud toksiline protsess. Mitmes ülalmainitud toksikoloogia definitsioonis on seisukoht, et toksilise protsessi ainus avaldumisvorm on joove (mürgitus). Joove on tõepoolest peamine ja enim uuritud, kuid kaugeltki mitte ainus vorm.

Mürgise protsessi ilminguid määrab eelkõige bioloogilise objekti organiseerituse tase, mille alusel uuritakse aine toksilisust (või selle toksilise toime tagajärgi):

§ raku;

§ orel;

§ organismiline;

§ elanikkond.

Kui uuritakse toksilist toimet raku tasemel(tavaliselt in vitro katsetes), siis hinnatakse aine tsütotoksilisust. Tsütotoksilisus tuvastatakse ühendi otsese toimega raku struktuurielementidele.

Toksiline protsess rakutasandil avaldub:

Pöörduvad struktuursed ja funktsionaalsed muutused rakus (kuju muutus, afiinsus värvainete suhtes, organellide arv jne);

enneaegne rakusurm (nekroos, apoptoos);

mutatsioonid (genotoksilisus).

Kui ainete toksiliste omaduste uurimise käigus uuritakse nende kahjustavat mõju üksikute organite ja süsteemide kohta, tehakse otsus ühendite toksilisuse kohta elunditele. Selliste uuringute tulemusena registreeritakse hepatotoksilisuse, hematotoksilisuse, nefrotoksilisuse jms ilmingud ehk aine võime organismile mõjudes kahjustada ühte või teist organit (süsteemi). Organotoksilisust hinnatakse ja uuritakse eelkõige uute kemikaalide omaduste (bioloogiline aktiivsus, kahjulikud mõjud) uurimise käigus; kemikaalidest põhjustatud haiguste diagnoosimise protsessis.

Elundi või süsteemi toksiline protsess avaldub:

funktsionaalsed reaktsioonid (mioos, kõri spasmid, õhupuudus, lühiajaline kukkumine vererõhk, südame löögisageduse tõus, neutrofiilne leukotsütoos jne);

elundite haigused;

neoplastilised protsessid.

Registreeritud ainete toksiline toime rahvastiku kohta tasemel, võib märgistada ökotoksiliseks. Ökotoksilisi mõjusid uurivad profülaktilised arstid tavaliselt kas rutiinse rutiinse jälgimise või etteantud uuringute osana.

Ökotoksilisus elanikkonna tasandil avaldub:

· haigestumuse, suremuse, kaasasündinud arenguvigade arvu suurenemine, sündimuse vähenemine;

· Rahvastiku demograafiliste tunnuste rikkumine (vanuste, sugude jm korrelatsioon);

· rahvastikuliikmete keskmise eluea langus, nende kultuuriline degradeerumine.

Arstile pakuvad erilist huvi mürgise protsessi vormid, mis tuvastatakse kogu organismi tasemel. Neid on ka mitu ja neid saab liigitada järgmiselt:

Ø joove - keemilise etioloogiaga haigused;

Ø Mööduvad toksilised reaktsioonid - kiiresti mööduvad, mitte ohustavad terviseseisundid, millega kaasneb ajutine puue (näiteks limaskestade ärritus);

Ø Allobiootilised seisundid - muutused organismi tundlikkuses nakkuslike, keemiliste, kiirguse, muude füüsiliste mõjude ja psühhogeensete stresside suhtes, mis tekivad keemilise teguri mõjul (immuunsupressioon, allergia, aine taluvus, asteenia jne);

Ø Spetsiaalsed toksilised protsessid - pika varjatud perioodiga läveta protsessid, mis arenevad osal kokku puutunud elanikkonnast kemikaalide toimel, reeglina koos täiendavate teguritega (näiteks kantserogenees).

Mürgistus (mürgistus)

Kõigist toksilise protsessi ilmingutest on arsti jaoks kõige rohkem uuritud ja olulisem joobeseisund. Mürgistuste tekkemehhanismid ja kulgemise tunnused sõltuvad mürkide struktuurist, nende annustest, organismiga suhtlemise tingimustest jne. Siiski on mõned Üldised omadused see toksilise protsessi vorm.

1. Sõltuvalt interaktsiooni kestusest keemiline ja kehamürgitus võib olla äge, alaäge ja krooniline.

äge nimetatakse joobeseisundiks, mis tekib ainete ühekordse või korduva toime tulemusena piiratud aja jooksul (tavaliselt kuni mitu päeva).

Alaäge nimetatakse joobeseisundiks, mis tekib kuni 90 päeva kestva toksilise aine pideva või katkendliku (vahelduva) toime tulemusena.

Krooniline nimetatakse joobeseisundiks, mis tekib mürgise aine pikaajalise (mõnikord aastate) toime tulemusena.

Ärge ajage segamini ägeda, alaägeda, krooniline mürgistusägeda, alaägeda, kroonilise haiguse kulguga, mis tekkis ainega kokkupuute tagajärjel. Ägeda mürgitusega teatud ainetega (sinepigaas, levisiit, dioksiinid, halogeenitud bensofuraanid, parakvaat jne) võib kaasneda pikaajaline (krooniline) patoloogiline protsess.

2. joobeseisundi perioodid.

Reeglina võib igasuguse joobeseisundi ajal eristada nelja peamist perioodi: ainega kokkupuute periood, varjatud periood, haiguse kõrgperiood ja taastumisperiood. Mõnikord eristatakse eriti tüsistuste perioodi. Iga perioodi tõsidus ja kestus sõltuvad joobeseisundit põhjustanud aine tüübist ja omadustest, selle annusest ja organismiga suhtlemise tingimustest.

3. Olenevalt lokaliseerimisest patoloogilise protsessi ilmingud mürgistuse võivad olla kohalikud ja üldised.

Kohalik nimetatakse ilminguteks, mille puhul patoloogiline protsess areneb otse mürgi manustamiskohas. Võimalik lokaalne kahjustus silmadele, nahale, hingamisteedele ja kopsudele, erinevatele seedetrakti piirkondadele. Kohalik toime võib avalduda kudede muutumises (põletikuliste-nekrootiliste muutuste teke - hapete ja leeliste toime nahale ja limaskestadele; sinepigaas, levisiit silmadele, nahale, seedetrakti limaskestadele, kopsudele jne. .) ja funktsionaalsed reaktsioonid (pupillide ahenemine fosfororgaaniliste ühendite mõjul nägemisorganile).

Kindral ilminguid nimetatakse ilminguteks, mille puhul patoloogilises protsessis on kaasatud paljud keha organid ja süsteemid, sealhulgas need, mis asuvad mürgise aine manustamiskohast eemal. Üldise joobeseisundi põhjused on reeglina: toksilise aine resorptsioon sisekeskkonda, kahjustatud sisekudede lagunemissaaduste resorptsioon, refleksmehhanismid.

Kui mõnel organil või süsteemil on võrreldes teiste organitega madal tundlikkuse lävi mürgise aine suhtes, siis teatud doosi mõjude korral on võimalik selle konkreetse organi või süsteemi selektiivne kahjustus. Aineid, mille suhtes teatud organi või süsteemi tundlikkuslävi on teistest organitest oluliselt madalam, nimetatakse mõnikord valikuliselt toimivateks. Sellega seoses kasutatakse selliseid termineid nagu: neurotoksilised, nefrotoksilised, hapatotoksilised, pulmonotoksilised ained jne.

Enamasti on mürgistused segase iseloomuga ning nendega kaasnevad nii lokaalse kui ka üldplaani tunnused.

4. Olenevalt löögi intensiivsus toksiline (omadus, mis on määratud toime annuse-aja omadustega), joove võib olla raske, mõõdukas ja kerge.

Raske mürgistus- eluohtlik seisund. Raske mürgistuse äärmuslik vorm on surmav mürgistus.

Mõõdukas joobeseisund- haigus, mille puhul on võimalik pikk kulg, tüsistuste tekkimine, elundite ja süsteemide pöördumatud kahjustused, mis põhjustavad ohvri puude või moonutamist.

Kerge joove- lõpeb täieliku taastumisega mõne päeva jooksul.

4.1. RAVIMI KÕRVALTOIME TERMINOLOOGIA

Kõrvaltoime (kõrvaltoime), vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) määratlusele – farmaatsiatoote (PM) soovimatu toime, mis tekib selle kasutamisel inimestel tavalistes annustes ja on tingitud selle farmakoloogilistest omadustest.

Ravimi kõrvaltoimed, WHO andmetel on organismile kahjulikud, ohtlikud reaktsioonid, mis tekivad tahtmatult ravimite võtmisel annustes, mida kasutatakse inimestel haiguste ennetamiseks, diagnoosimiseks ja (või) raviks, samuti füsioloogiliste funktsioonide korrigeerimiseks ja muutmiseks. .

Mõistete erinevus seisneb selles, et kõrvaltoime ilmnemine on seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega (näiteks vererõhu väljendunud langus pärast antihüpertensiivse ravimi võtmist) ja võib olla nii soodne kui ka ebasoodne, samas kui kõrvaltoime. ei sõltu selle farmakoloogilistest omadustest (näiteks agranulotsütoosi tekkimine pärast metamisoolnaatriumi võtmist).

Ajakohastatud WHO määratlus, mida on kasutatud 30 aastat, võttes arvesse ravimite kõrvaltoimete raskust, samuti reaktsioone saasteainetele (näiteks taimsetes ravimites) ja väidetavalt mitteaktiivsetele abiainetele (näiteks säilitusained) Ralph Edwardsile ja Jeffrey K. Aronsonile (2000) võivad olla järgmised: kõrvaltoimed või ravimi kõrvaltoimed - kahjulikud reaktsioonid, mis tulenevad ravimi kasutamisega seotud sekkumisest, mis muudab selle kasutamise jätkamise ohtlikuks ja vajab profülaktikat või spetsiifiline ravi või annustamisskeemi muutmine või ravimi ärajätmine.

Mõisted "kõrvaltoimed" (kõrvaltoimed - kõrvaltoimed) ja "kõrvaltoimed" (kõrvaltoimed - negatiivne mõju) on omavahel asendatavad, välja arvatud see, et reaktsioonidest räägitakse patsiendi vaatenurgast ja mõjudest ravimi vaatenurgast.

Sellest tulenevaid kõrvaltoimeid tuleks eristada toksilistest mõjudest, mis tekivad ravimite annuse ületamise tagajärjel ja mida tavaliselt kasutatavate terapeutiliste annuste korral ei esine. Tuleb märkida, et toksiliste mõjude raskusaste sõltub annusest (näiteks sellest tulenev peavalu kaltsiumi antagonistide kasutamisel - toksiline toime).

4.2. KÕRVALTOIMETE EPIDEMIOLOOGIA

Kõrvaltoimete tekkerisk erinevate ravimite kasutamisel on väga erinev. Seega on nüstatiini või hüdroksokobalamiini kasutamisel kõrvaltoimete oht praktiliselt olemas null ja immunosupressantide või tsütostaatikumide kasutamisel suureneb see kõrgete väärtusteni.

Iga aastaga suureneb ühe kuni mitme ravimi talumatute arv. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad patsiendi individuaalsetest omadustest, tema soost ja vanusest, põhi- ja kaasuvate haiguste raskusastmest, ravimi farmakodünaamilistest ja farmakokineetilistest omadustest, selle annusest, kasutamise kestusest, manustamisviisist. manustamist, samuti ravimite koostoimeid. Kõrvaltoimete arvu kasvu üheks põhjuseks on ravimite sage irratsionaalne ja ebamõistlik kasutamine. On näidatud, et ravimite kasutamine on õigustatud vaid 13-14% juhtudest. Lisaks aitab uimastitüsistuste kasv kaasa eneseravi levikule.

Arvatakse, et kõrvaltoimed esinevad 4-29% patsientidest, kes saavad erinevaid ravimeid, kuid ainult 4-6% patsientidest pöördub sellega arsti poole. Taotlenutest peaks väljakujunenud kõrvalnähtude tõttu hospitaliseerima 0,3-2,4%, neist 3% vajab kiiret abi intensiivravi osakonnas. USA-s on kõrvaltoimed 0,4% kõigist kliinikukülastustest ainsaks põhjuseks. Peaaegu 85% sellest taotluste arvust arstiabi lõpeb ajutise puude registreerimisega, ülejäänud, nagu eespool mainitud, nõuavad haiglaravi. Medikamentoosse ravi tüsistuste tulemusena väljastatakse korrigeeriva ravi jaoks täiendavalt umbes 80 miljonit retsepti.

Mõne ravimirühma ambulatoorsel kasutamisel: südameglükosiidid, hormoonid, antihüpertensiivsed ravimid, otsesed ja kaudsed antikoagulandid, mõned diureetikumid, antibiootikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, suukaudsed kontratseptiivid - kõrvaltoimed

mõju avaldub palju sagedamini. Ambulatoorsete kõrvaltoimete hulgas ilmnevad allergilised reaktsioonid sagedamini kui teised. Glükokortikoidid võivad põhjustada umbes 40 kõrvaltoimet. Ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (sh atsetüülsalitsüülhappe) võtmine koronaartromboosi ja müokardiinfarkti ennetamiseks soovitatud annustes võib 1–2% patsientidest põhjustada vereloomehäireid, raskeid nahakahjustusi ning 8% patsientidest limaskestade haavandeid ja haavandeid. verejooks GIT ülemistest osadest. Ameerika Ühendriikides satub aastas sellise verejooksuga haiglasse 50-150 patsienti 100 tuhande inimese kohta ja 10%-l neist on ravimite kõrvaltoimed surmavad. Ameerika teadlaste hinnangul suurendab suukaudsete rasestumisvastaste vahendite pikaajaline kasutamine üle 40-aastaste suitsetajate poolt oluliselt müokardiinfarkti tekkeriski võrreldes üle 40-aastaste naistega. noor vanus(7 kuni 185 juhtumit 100 tuhande inimese kohta aastas). Lisaks suurendavad need naised ka insultide ja trombemboolia esinemissagedust.

Siseriiklikel andmetel esineb haiglas viibivate patsientide seas 17–30% juhtudest ravimite kõrvaltoimeid (USA-s on see protsent mõnevõrra madalam ja ulatub 10–20%); 3-14%-l neist põhjustab see pikemat haiglas viibimist (välisallikate andmetel on see näitaja ligi 50%).

Enamikul juhtudel on kõrvaltoimete teke statsionaarsetel patsientidel tingitud antibiootikumide (kuni 25-30% kõigist kõrvaltoimetest), kemoterapeutikumide, valuvaigistite, psühhotroopsete ravimite, südameglükosiidide, diureetikumide ja hüpoglükeemiliste ravimite, sulfoonamiidide ja kaaliumi kasutamisest. ettevalmistused. Kõige sagedamini tekivad haiglas allergilised reaktsioonid, mis väljenduvad nahakahjustustes (kuni 20-25%). Samas alates koguarv 75–80% kõrvaltoimetest on mitteallergilised reaktsioonid, millest arstid on palju vähem informeeritud. Nende hulka kuuluvad maksakahjustus, tromboos ja trombemboolia, hematopoeesi ja vere hüübimise häired, seedetrakti kahjustused, vaimsed häired, kaaliumi- ja naatriumioonide kontsentratsiooni muutused vereplasmas, anafülaktilised reaktsioonid.

Kõige sagedamini meditsiinilised tüsistused esinevad riskirühma kuuluvatel patsientidel:

Maksa- ja neeruhaigustega patsiendid;

Patsiendid, kes võtavad samaaegselt mitut ravimit, mis põhjustab nende kontrollimatut koostoimet;

Isikud, kes saavad "kitsa" terapeutilise laiuskraadiga ravimeid;

Lapsed ja eakad patsiendid.

Šotimaal ja Ühendkuningriigis läbi viidud farmakoepidemioloogilised uuringud on näidanud, et ravimitüsistuste esinemissagedus gerontoloogiliste patsientide seas läheneb 16%-le. Eakatel ja seniilses eas on enesega ravimine laialt levinud, suure hulga ravimite (mõnikord põhjendamatult) pikaajaline kasutamine selle taustal. vanusega seotud muutused organite ja kehasüsteemide funktsioonid ning ravimite jaotusmahu vähenemine. Uuringud on näidanud, et 2-5 ravimi samaaegne kasutamine põhjustab ravimite koostoimeid 4% juhtudest ja 20 ravimi võtmisel 40-54%. Teine põhjus, miks eakatel inimestel esineb sageli kõrvaltoimeid, on retseptorite erinevast tundlikkusest tingitud ravimite farmakodünaamika iseärasused erinevatel vanuseperioodidel. Kirjanduses kirjeldatakse eakate patsientide tundlikkuse vähenemist β-blokaatorite ja β 2 -adrenergiliste agonistide toime suhtes, mis on tingitud β-adrenergiliste retseptorite arvu tõestatud vähenemisest ja nende afiinsusest vanusega; samal ajal jääb α-adrenergiliste ja kolinergiliste retseptorite arv ja afiinsus praktiliselt muutumatuks. Kuna umbes pooled eakamad inimesed võtavad psühhotroopseid ravimeid koos antikoagulantide või trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, muutuvad peamisteks kõrvalnähtudeks hemorraagilised tüsistused ja seedetrakti häired (motoorsed häired, haavandid). Seega tuleks eakatele ja seniilsetele patsientidele kõrvaltoimete tekke vältimiseks määrata väiksem annus (mõnikord 1,5-2 korda) võrreldes noorte patsientide ravis kasutatavatega.

Ameerika Ühendriikides tekivad ravimite kõrvaltoimed lastel palju sagedamini kui täiskasvanutel ja moodustavad ligikaudu 13% ning alla 3-aastastel lastel peaaegu 30% juhtudest. Ligikaudu 21% haiglaravile sattunud lastest kannatab uimastitüsistuste all.

Erilise hoole ja põhjalikkusega on vajalik (vajadusel) valida rasedatele mõeldud medikamentoosne ravi, eriti kui ravimitel on teratogeenne toime (vt ptk 6).

Kõrvaltoimed põhjustavad ligikaudu 0,1-0,24% juhtudest surmajuhtumeid ning iga neljas surmajuhtum haiglas on seotud ravimitüsistustega, mis erinevad tekkemehhanismi, patoloogiliste muutuste ja kliiniliste ilmingute poolest. USA-s tehtud epidemioloogilised uuringud on näidanud, et suremuse üldises struktuuris on surmade sageduse poolest ravimite tüsistused kardiovaskulaarsetesse haigustesse, pahaloomulistesse kasvajatesse suremuse järel neljandal kohal.

lei ja insultid ning nõuavad aastas üle 100 000 inimelu. USA-s tehtud metaanalüüsi järgi on medikamentoosse ravi kõrvalmõjud haiglaravil viibivate patsientide surmapõhjuste hulgas 5.-6.

Surmavad tagajärjed ravimite võtmisel haiglas ravitud patsientidel tekivad enamasti järgmistel põhjustel:

Seedetrakti verejooks ja peptiliste haavandite tüsistused (glükokortikoidide, MSPVA-de, antikoagulantide kasutamisel);

Muu verejooks (tsütostaatikumide kasutamisel);

Aplastiline aneemia ja agranulotsütoos (koos klooramfenikooli, tsütostaatikumide, kullapreparaatide, mõnede mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite määramisega);

maksakahjustus (200 ravimi hulgas, mis võivad seda elundit kahjustada, mainitakse kõige sagedamini tuberkuloosivastaseid ja psühhotroopseid ravimeid, tsütostaatikume, tetratsükliini);

Anafülaktiline šokk, mis tekkis pärast antibakteriaalsete ravimite (eriti penitsilliini rühma) ja prokaiini (novokaiin*) kasutuselevõttu;

Neerukahjustus (mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, aminoglükosiidide kasutamisel);

Resistentsuse vähendamine infektsioonide suhtes immunosupressiivse toimega ravimite (tsütostaatikumid, glükokortikoidid) kasutamise tõttu.

Kõrvaltoimed ei ole mitte ainult tõsine meditsiiniline ja sotsiaalne, vaid ka majanduslik probleem. Uimastiravi tüsistuste maksumus Ameerika Ühendriikides on hinnanguliselt 4,2 miljardit dollarit aastas, Šveitsis - 70-100 miljonit Šveitsi franki. Ravimite tüsistustega seotud kulud moodustavad 5,5-17% tervishoiu kogukuludest. Ameerika teadlaste hinnangul on ravimite kõrvaltoimega patsiendi keskmine haiglas viibimise kestus 10,6 päeva võrreldes vastava näitajaga kõrvaltoimete puudumisel 6,8 päeva.

Kolmandik kõigist kõrvaltoimetest on potentsiaalselt välditavad tüsistused, st need, mida on võimalik ravimite ratsionaalse kasutamise tingimustes vältida.

4.3. KÕRVALTOIMETE KLASSIFIKATSIOON

RAVIMID

Soovimatute kõrvaltoimete tekkemehhanismide hulgast saab eristada 4 peamist.

Otsene toksiline toime keharakke ja kudesid kahjustav ravim, millel on annusest sõltuv iseloom (näiteks MSPVA-de kahjustav toime seedetrakti limaskestale).

Farmakokineetiline mehhanism- olulist rolli mängivad tegurid, mis muudavad ravimite farmakokineetikat, aitavad kaasa ravimite kuhjumisele organismis ja/või aeglustavad nende lagunemist mitteaktiivseteks metaboliitideks. (Näiteks digitaalise mürgistust esineb suhteliselt harva, kuid häiritud ainevahetuse ja digoksiini eritumisega patsientidel suureneb mürgistuse oht mitu korda.)

Farmakodünaamiline mehhanism See realiseerub erinevates organites ja süsteemides paiknevate retseptorite või sihtmärkide kaudu. Näiteks tsüklooksügenaasi pärssimisega vähendavad MSPVA-d ühelt poolt põletikulise protsessi raskust (otsene toime) ja teisest küljest takistavad naatriumi ja vee eritumist neerudesse (farmakodünaamiline soovimatu toime), mis põhjustab südamepuudulikkuse areng.

Farmakodünaamilist mehhanismi võib mõjutada patsiendi keha seisund: näiteks eakatel patsientidel väheneb β-adrenergiliste retseptorite arvu vähenemise tõttu tundlikkus β-blokaatorite ja β 2 -adrenomimeetikumide suhtes. nende sugulus vanusega.

Kõrvaltoimed, mis tekivad, kui ravimite koostoimed: eriti terfenadiini ja erütromütsiini samaaegsel määramisel patsiendile elektrokardiogrammis, QT, mis võib põhjustada südame rütmihäireid. Selle nähtuse põhjuseks on terfenadiini metabolismi aeglustumine maksas erütromütsiini toimel.

Märkimist väärib farmakogeneetiliste mehhanismide oluline roll ravimite soovimatute kõrvaltoimete tekkes. Erinevad pärilikud muutused geenides (alleelsed variandid) võivad põhjustada häireid ravimite farmakokineetikas ja/või farmakodünaamikas. Selle tulemusena muutub farmakoloogiline reaktsioon, sealhulgas soovimatud kõrvaltoimed.

Välja on töötatud mitu kõrvaltoimete klassifikatsiooni. Esiteks võib kõrvaltoimed jagada järgmisteks osadeks:

prognoositud- ravimite farmakoloogilise toime tõttu, annusest sõltuv, mis moodustab 80% kõigist kõrvaltoimete juhtudest, mis võivad tekkida igal inimesel;

ettearvamatu- ei ole seotud ravimite farmakoloogilise toimega, ei sõltu annusest, areneb suhteliselt harva, enamikul juhtudel tingitud muutustest immunoloogilistes

neza ja keskkonnategurid ning tulenevad vastuvõtlikest isikutest.

Ravimite prognoositavatel kõrvaltoimetel on spetsiifiline kliiniline pilt, näiteks hüpotensiivne toime β-blokaatorite võtmisel, Parkinsoni sündroom kloorpromasiini (kloorpromasiin *) või reserpiini kasutamisel ja arteriaalne hüpertensioon glükokortikoidide võtmisel. Ettearvamatute kõrvalmõjude korral areneb kliiniline pilt ettearvamatult ning erinevatel patsientidel võivad tekkida erinevad reaktsioonid samale ravimile, mis on tõenäoliselt tingitud indiviidide geneetilistest iseärasustest.

Esinemise olemuse järgi jagunevad kõrvaltoimed otsesteks ja kaudseteks ning lokaliseerimise järgi lokaalseteks ja süsteemseteks.

Kliinilises praktikas jagatakse kõrvaltoimed vastavalt kursusele järgmisteks osadeks:

teravad vormid- tekkida esimese 60 minuti jooksul pärast ravimi võtmist (anafülaktiline šokk, raske bronhospasm, äge hemolüütiline aneemia, Quincke ödeem, vasomotoorne riniit, iiveldus ja oksendamine);

alaägedad vormid- tekib 1-24 tundi pärast ravimi võtmist (makulopapulaarne eksanteem, seerumtõbi, allergiline vaskuliit, koliit ja kõhulahtisus, mis on seotud antibiootikumide võtmisega, agranulotsütoos ja trombotsütopeenia);

varjatud vormid- ilmnevad 2 päeva või rohkem pärast ravimite võtmist (ekseemilised lööbed, organotoksilisus).

Kliinilise kulgemise raskusastme järgi eristatakse järgmisi kõrvaltoimete rühmi.

Kerged reaktsioonid: sügelus, urtikaaria, maitsetundlikkuse häired. Need on üsna stabiilsed ilmingud, nende ilmnemisel ei ole vaja ravimit tühistada. Kõrvaltoimed kaovad ravimite annuse vähendamisel või pärast antihistamiinikumide lühiajalist määramist.

Mõõdukad reaktsioonid - Quincke ödeem, eksematoosne dermatiit, multiformne erüteem, mono- või polüartriit, toksiline-allergiline müokardiit, palavik, hüpokaleemia. Nende ilmnemisel on vaja käimasolevat ravi muuta, ravim tühistada ja haiglas läbi viia spetsiifiline ravi glükokortikoididega keskmise annusega 20-40 mg päevas 4-5 päeva jooksul.

Rasked reaktsioonid - seisundid, mis ohustavad patsiendi elu või pikendavad haiglas viibimist; anafülaktiline šokk, eksfoliatiivne dermatiit, Lyelli sündroom koos siseorganite kahjustusega - müokardiit, nefrootiline

sündroom. Selliste reaktsioonide ilmnemisel on vaja ravim tühistada ja samaaegselt määrata 7-10 päevaks glükokortikoidid, immunomodulaatorid ja antihistamiinikumid.

Surmavad reaktsioonid.

Soovimatute kõrvaltoimete hulgas eristatakse ka tõsiseid ja mittetõsisi kõrvaltoimeid. WHO määratluse kohaselt tõsised tüsistused medikamentoosne ravi hõlmab juhtumeid, mis on lõppenud surma või eluohtliku seisundiga või haiglaraviga (või see on pikaajaline) ja/või püsivat langust või puuet ja/või kaasasündinud anomaaliaid. FDA andmetel tõsised tüsistused medikamentoosne ravi hõlmab ka juhtumeid, mis nõuavad kirurgilist ravi püsiva languse või puude vältimiseks. Ameerika Ühendriikides läbiviidud 39 uuringul põhineva metaanalüüsi kohaselt moodustavad tõsised kõrvaltoimed ligikaudu 7% kõigist ravimi tüsistustest. Igal aastal kogevad Ameerika Ühendriikides enam kui 20 miljonit patsienti käimasoleva ravimiravi tõsiseid kõrvaltoimeid.

Vastavalt kliinilisele klassifikatsioonile on olemas:

keha üldised reaktsioonid- anafülaktiline šokk, angioödeem, hemorraagiline sündroom;

naha ja limaskestade kahjustused- Lyelli sündroom, Stevens-Johnsoni sündroom, Arthusi fenomen;

hingamisteede vigastus- allergilised reaktsioonid, bronhiaalastma, allergiline pleuriit ja kopsupõletik, kopsuturse;

südame-veresoonkonna süsteemi kahjustus- südame juhtivuse rikkumine, toksiline müokardiit.

Allpool on üks levinumaid kõrvaltoimete klassifikatsioone (WHO andmetel), võttes arvesse tekkemehhanisme, esinemisaega ja kliinilisi tunnuseid.

Tüüp A – prognoositavad (ennustatavad) mõjud.

Primaarsed toksilised reaktsioonid või ravimite üleannustamine (näiteks maksapuudulikkus, kui paratsetamooli määratakse suurtes annustes).

Tegelikult kõrvaltoimed ja hilinenud reaktsioonid (näiteks antihistamiinikumide rahustav toime).

Sekundaarsed toimed (nt kõhulahtisus, kui antibiootikume määratakse soolefloora pärssimise tõttu).

Ravimite koostoimed (nt teofülliini mürgistus erütromütsiini võtmise ajal).

Tüüp B – ettearvamatud (ennustamatud) mõjud.

Individuaalne talumatus ravimite suhtes on ravimite farmakoloogilisest toimest põhjustatud soovimatu toime.

tic või subterapeutilised annused (nt tinnitus aspiriini võtmisel).

Idiosünkraatia (nt hemolüütiline aneemia antioksüdantide võtmisel glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel ilma immunoloogiliste reaktsioonideta).

Ülitundlikkus või allergia (näiteks anafülaksia teke penitsilliini võtmisel immuunmehhanismide tõttu).

Pseudoallergilised reaktsioonid (näiteks mitteimmunoloogilised reaktsioonid radioaktiivsetele ainetele).

Tüüp C - "keemilised" toimed, mis tekivad ravimite pikaajalisel kasutamisel: näiteks bensodiasepiinisõltuvus või nefropaatia metamisoolnaatriumi (analgin *) võtmisel, sekundaarne neerupealiste puudulikkus süsteemsete glükokortikoidide kasutamisel, kroonilise toksilisuse ilmingud klorokiini (retino) võtmisel - ja keratopaatia).

Tüüp D – hiline (pikaajaline) toime (reproduktiivfunktsiooni häired, teratogeensed ja kantserogeensed reaktsioonid: vaginaalne adenokartsinoom raseduse ajal dietüülstilbestrooli kasutanud naiste tütardel; lümfoom patsientidel, kellel on pärast siirdamist pikaajaline immuunsupressioon. Võõrutussündroom, näiteks pärast klonidiini võtmist , opiaadid, β-blokaatorid).

Tüüp E - ettearvamatu ravi ebaõnnestumine (suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijate väljakirjutamisel).

Kuni 75% kõigist kõrvaltoimetest on A-tüüpi reaktsioonid (annusest sõltuvad reaktsioonid), üle 20% on B-tüüpi ravimravi tüsistused (annusest sõltumatud reaktsioonid), mida iseloomustab ka kõrgeim suremus, alla 5%. on muud tüüpi tüsistused.

toksilised reaktsioonid.

Ravimi kontsentratsiooni absoluutne tõus - üleannustamine

Ravimi kontsentratsiooni suhteline tõus:

■ geneetiliselt määratud muutused ravimite farmakokineetikas (imendumine, metabolism, eritumine) ja farmakodünaamikas (muutused sihtmolekulides);

■ geneetiliselt määramata muutused farmakokineetikas (kaasnev maksa, neerude, kilpnäärme patoloogia)

haigused, seedetrakt, koostoime mitme ravimi samaaegse manustamisega) ja farmakodünaamika (retseptorite tundlikkuse häire - astma seisundi tekkimine inhaleeritavate β-agonistide kontrollimatu ületarbimisega) ravimid.

Kaugreaktsioonid, mis ei toimu ravimi kontsentratsiooni olulise muutuse taustal (teratogeenne ja kantserogeenne toime).

Ravimite farmakoloogilistest omadustest tingitud toimed.

Otsesed kahjulikud farmakodünaamilised toimed (MSPVA-de ja glükokortikoidide haavandiline toime, ortostaatilised reaktsioonid pärast ganglioblokaatorite võtmist, perifeersete veresoonte spasmid pärast β-blokaatorite võtmist - Raynaud' sündroom).

Kaudsed kahjulikud farmakodünaamilised mõjud:

■ superinfektsioon ja düsbioos (kõhulahtisus antibakteriaalsete ainete ja tsütostaatikumide määramisel);

■ bakteriolüüs (Jarish-Herxheimeri reaktsioon antibiootikumide määramisel);

■ ärajätusündroom (raskete hüpertensiivsete kriiside tekkimine koos klonidiini ja β-blokaatorite järsu ärajätmisega);

■ uimastisõltuvus.

Tõelised allergilised reaktsioonid.

Vahendaja või reagin tüüp.

tsütotoksiline tüüp.

immunokompleksi tüüp.

Hilinenud tüüpi ülitundlikkus.

Pseudoallergilised reaktsioonid (bronhiaalastma rünnak koos kolinomimeetiliste ainete kasutamisega histamiini olulise vabanemise tõttu).

Idiosünkraatia- geneetiliselt määratud, farmakoloogiliselt väärastunud reaktsioon ravimite esmakordsele manustamisele.

Psühhogeensed kõrvaltoimed (peavalu, kuumahood, higistamine).

Iatrogeensed kõrvaltoimed (ravimite ebaõigel manustamisel ilmnevad reaktsioonid, näiteks emboolia tekkimine penitsilliinidepoopreparaatide intravenoossel manustamisel, polüfarmaatika).

Mõnikord võib üks ravim põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid, mis erinevad arengumehhanismi poolest. Näiteks võivad sulfoonamiidid tekitada nii toksilisi kui ka reaktsioone

nende farmakoloogiliste omaduste tõttu – tsütotoksilisus ja allergiad (polümorfne erüteem, urtikaaria, erosioonne ektodermoos – Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom).

Ärge unustage, et mõned kõrvaltoimetele iseloomulikud ilmingud (näiteks Lyelli sündroom - 50% juhtudest) on teiste somaatiliste haiguste (neoplaasia, autoimmuunhaigused) kliinilised sümptomid.

4.4. TOKSILISED MÕJUD

Ravimite toksiline toime on kliinilises praktikas üsna tavaline. Ravimite absoluutne üledoos on tingitud sellest, et soovitatavad annused on suunatud keskmisele inimesele (60 kg) ning väljakirjutamisel ei arvestata individuaalset kehakaalu, eeldusel, et neid võetakse 3-4 korda. Mürgistus on sel juhul otseselt seotud ravimite farmakoloogiliste omadustega.

Muudel juhtudel on üleannustamine ravimite suurte annuste teadliku väljakirjutamise tagajärg. Näiteks põhjustab bensüülpenitsilliini parenteraalne manustamine suurtes annustes (rohkem kui 200 miljonit ühikut päevas) sepsisega patsientidele segadust ja epileptilisi krampe, mis on tingitud suure koguse kaaliumi lisamisest ravimiga ja hüponatreemia tekkest. .

Toksiliste mõjude tekkerisk on eriti suur madala terapeutilise indeksiga ravimite puhul, kui terapeutilise ja toksilise toimega annuste erinevus on väike. Antibiootikumidest on streptomütsiinil, kanamütsiinil ja neomütsiinil madal terapeutiline indeks. Teiste ravimite hulka peaksid kuuluma varfariin, insuliin, digoksiin, teofülliin, fenütoiin, karbamasepiin, liitiumipreparaadid, antiarütmikumid.

Ravimite terapeutilistes annustes kasutamisest tulenevad toksilised mõjud võivad sellel patsiendil olla seotud ravimite geneetiliselt määratud farmakokineetiliste omadustega. On teada, et pseudolupusnefriidi tekke riskirühma kuuluvad madala atsetüülimismääraga (“aeglased atsetüülijad”) patsiendid, kes võtavad prokaiinamiidi (novokaiinamiid*) või hüdralasiini (apressiin*). Geneetilised muutused, mis põhjustavad ravimite kontsentratsiooni suurenemist plasmas, ilmnevad ka oksüdatiivse metabolismi tasemel: maksa, soolte ja kopsude tsütokroom P-450 mikrosomaalse oksüdatiivse süsteemi isoensüümide aktiivsus väheneb.

Kaasuvad haigused võivad kaasa aidata ravimitoksilisuse tekkele. Näiteks maksahaiguse korral:

Ainevahetuse intensiivsuse vähenemine (antiarütmikumid jne);

Elundi detoksikatsioonifunktsioon on alla surutud;

Vabade radikaalide süntees suureneb, käivitades oksüdatsioonireaktsioonid peroksiidide ja hüdroperoksiidide moodustumisega;

Albumiinide süntees on alla surutud, mille tulemusena on ravimite toksilisus, millel on tavaliselt kõrge plasmavalkudega seondumise protsent, kõrge.

Mitte ainult maksa, vaid ka neerude haigused aitavad aeglustada ravimite eritumist organismist ja seega ka selle kumuleerumist. Raske südamepuudulikkus viib eritumise märgatava vähenemiseni - maksa ja neerude verevoolu halvenemise tõttu (näiteks digoksiin koguneb selle patoloogia all kannatavatele patsientidele). Funktsionaalse aktiivsuse vähenemine võib põhjustada ainevahetuse kiiruse muutumist koos kõrvaltoimete tekkega. kilpnääre.

Ravimite suurenenud imendumine võib põhjustada ka kõrvaltoimeid. Seega põhjustab nifedipiini võtmine tühja kõhuga kiiret imendumist ja ravimi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vereplasmas, mis väljendub peavalu ja naha punetusena.

Ravimite toksilisus on väga sageli tingitud nende koostoimest (vt peatükki "Ravimite koostoimed"), võib seostada polüfarmatsiaga, arvestamata võimalikku vastastikust mõju.

Kudede retseptorite tundlikkuse muutmine ravimitele on kõrvaltoimete tekke oluline põhjus. Näiteks võib müokardi tundlikkuse suurenemine epinefriini (adrenaliini *) suhtes tsüklopropaani või halotaananesteesia ajal põhjustada tõsiseid südame rütmihäireid. Kaaliumivarude vähenemine organismis pikaajalise diureetikumravi ajal suurendab müokardi tundlikkust südameglükosiidide suhtes.

On ravimeid, millel on spetsiifiline toksilisus konkreetsele elundile, kuid enamikul ravimitel on toksiline toime korraga mitmele elundile ja süsteemile. Nende ravimite hulka kuuluvad aminoglükosiidantibiootikumid, millel on nefro-, oto-, neurotoksilisus. Nende nefrotoksiline toime tuleneb ravimi akumuleerumisest proksimaalsetes neerutuubulitesse ja neeruepiteeli kahjustusest nendes osades, mis väljendub glomerulaarfiltratsiooni aeglustumises ja neerupuudulikkuse tekkes. Aminoglükosiidide kasutamine põhjustab ligikaudu indutseeritud neerupuudulikkuse tekke

45-50% juhtudest. On tõestatud, et aminoglükosiidide nefrotoksilisus on annusest sõltuv ja nende tekkerisk väheneb nende ühekordsel kasutamisel päevasel ajal. Ototoksilisus väljendub kuulmise halvenemises kuni täieliku kurtuseni, mis on tingitud ravimi kogunemisest sisekõrva vedelikku (endolümf). Lisaks võib samal ajal ilmneda ka vestibulotoksilisus (pearinglus, iiveldus, oksendamine, nüstagm, tasakaaluhäired). Fluorokinoloonidele on kõige iseloomulikumad kõrvaltoimed seedetraktist, esinedes 2-3% juhtudest (iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, maksa transpeptidaaside kontsentratsiooni tõus veres), kesknärvisüsteem on harvem mõjutatud (peavalu, stuupor). , pearinglus), nefro- (arengu interstitsiaalne nefriit) ja kardiotoksilised kahjustused: südame rütmihäired, intervalli pikenemine Q-T elektrokardiograafiaga (EKG).

Teratogeenset ja onkogeenset toimet avaldavad kõige sagedamini ravimid, millel on tsütotoksiline toime. Ravimite teratogenees võib olla reproduktiivfunktsiooni pärssimise, embrüogeneesi häirete eri staadiumides, ravimitest põhjustatud fetopaatia, aga ka teatud ravimite kasutamise tagajärg vastsündinu perioodil. Klassifitseeritakse järgmised teratogeensed patoloogia tüübid: kromosomaalsed, monogeensed pärilikud, polügeensed multifaktoriaalsed ja eksogeensed häired. Ravimite kasutamine on tingitud kahest viimasest vormist, mis moodustavad ligikaudu 80% kogu teratogeensest patoloogiast. Vastavalt teratogeense toime tekkemehhanismile jagatakse ravimid lootele otsese toksilise toimega aineteks ning foolhappe ja hormoonide metabolismi rikkuvateks ravimiteks. Teratogeense toimega ravimitele võib omistada järgmised rühmad:

vitamiini antagonistid;

Aminohapete antagonistid;

Hormoonid (androgeenid, progesteroon, adrenokortikotroopne hormoon, glükokortikoidid);

Antimitootilised ained (kolhitsiin);

Antibiootikumid (tetratsükliin, streptomütsiin);

Kasvajavastane (merkaptopuriin, 6-oksüpuriin *, tioguaniin);

Joodipreparaadid, fenindioon (fenüliin*), kloorpromasiin (kloorpromasiin*);

barbituraadid;

Tungaltera alkaloidid.

WHO andmetel on kuni 25% arenguanomaaliatest tingitud geneetilistest muutustest. Ülaltoodud ravimite mõjul tekivad geenid (lämmastiku aluste arvu või järjestuse muutus

geenis), kromosomaalsed (muutused asendis, kromosoomi segmendi sisestamine või deletsioon) ja genoomsed mutatsioonid (kromosoomide üldarvu suurenemine või vähenemine).

Kokkupuude teratogeensete ainetega organogeneesi staadiumis põhjustab embrüopaatiate arengut, kokkupuude hilisemates arenguetappides põhjustab varajase (loote eluga kokkusobimatute organite struktuurne ja funktsionaalne ebaküpsus) või hilise fetopaatia (normaalse elundi kahjustus). integreeritud ja arenenud elundid). Seega põhjustab teratogeensete ainete kasutamine raseduse esimesel kahel nädalal raseduse katkemist ja järgnevatel perioodidel siseorganite vähearenenud arengut.

Foolhappe metabolismi rikkumine võib põhjustada kolju moodustumise häireid (näiteks metotreksaadi kasutamisel) ja hormonaalsed ained võivad põhjustada naislaste maskuliiniseerumist. Barbituraatide vastuvõtmine võib põhjustada südame, seedetrakti ja kuseteede patoloogiat, strabismust, "suulaelõhe" teket.

Äärmiselt ettevaatlikult on vaja imetavatele emadele ravimeid kasutada funktsionaalse teratogeense toime võimaliku arengu ohu tõttu. Selle rühma ravimite hulgas peetakse kõige ohtlikumateks antimetaboliite (tsütostaatikumid), antikoagulante, tungaltera preparaate, türeostaatikume, joodi ja broomi preparaate ning antibiootikume.

Andmed kantserogeneesi kohta on endiselt vastuolulised. On tõestatud, et naiste pikaajaline östrogeenide kasutamine menopausi ajal suurendab endomeetriumi vähki haigestumise riski 4-8 korda ning immunosupressantide võtmine suurendab mitu korda lümfoomi, sarkoomi ja huulte nahavähi tekkeriski.

Peamised neoplaasia teket esile kutsuvad ravimid on radioisotoobid (fosfor, torotrast*), tsütostaatikumid (kloornaftasiin*, tsüklofosfamiid), hormonaalsed ravimid, aga ka arseen, fenatsetiin, klooramfenikool ja mõned teised ravimid. Seega suurendab tsüklofosfamiid põievähi tekke tõenäosust. Suukaudsetel rasestumisvastastel vahenditel on maksale blastomogeenne toime, mille tulemuseks on kas adenoomide või nodulaarse hüperplaasia moodustumine.

Kõigi ravimite teratogeensust ja onkogeensust uuritakse, kuid loomkatsete tulemused ei võimalda täpselt hinnata kaasasündinud väärarengute ja kasvajate riski nende ravimite kasutamisel inimestel.

4.5. RAVIMI FARMAKOLOOGILISTEST OMADUSEST TÕTTUD KÕRVALTOIMED

Terapeutilistes annustes kasutatavate ravimite üks levinumaid kõrvaltoimeid on reaktsioonid, mis tulenevad ravimi enda farmakoloogilistest omadustest. Näiteks on tritsükliliste antidepressantide kasutamisel teatatud peavalust, iiveldusest, suukuivusest ja kahelinägemisest. Ravi tsütostaatikumidega põhjustab mitte ainult kasvajarakkude, vaid ka teiste kiiresti jagunevate rakkude surma, eriti luuüdis, mis põhjustab loomulikult leuko-, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Südameglükosiidid, mis blokeerivad Na +, K + -ATPaasi kardiomüotsüütide membraanis, omavad positiivset inotroopset toimet. Samal ajal võib koostoime selle ensüümiga perifeersetes veresoontes põhjustada perifeerse vaskulaarse koguresistentsuse (TPVR) soovimatut suurenemist, mida võib pidada kõrvaltoimeks. Atropiini kasutamine bradükardia korral võib põhjustada suukuivust, pupillide laienemist, silmasisese rõhu tõusu ja soolestiku motoorika aeglustumist.

β-blokaatorid on veel üks ravimite rühm, mida kasutatakse laialdaselt meditsiinis ja millel on märkimisväärne hulk ebasoodsaid farmakodünaamilisi toimeid. Nendel ravimitel (eriti propranolool) on anksiolüütiline toime, seetõttu ei tohi neid depressiooni põdevatele patsientidele välja kirjutada. See toime on nadolooli ja atenolooli puhul vähem väljendunud. Lisaks võivad β-blokaatorid põhjustada väsimust, seksuaalfunktsiooni häireid, bronhospasmi.

Guanetidiin*, prasosiin ja metüüldopa, mida kasutatakse hüpertensiooni raviks, põhjustavad ortostaatilist hüpotensiooni ja tõsist pearinglust, mis võib põhjustada kukkumisi ja luumurde. Kaltsiumi antagonistide, eriti lühitoimeliste, kasutamine IHD-s võib põhjustada "varastamise sündroomi", mis on tingitud vere väljavoolust skleroseerunud südame veresoontest, mis ei ole võimelised laienema, ja müokardiinfarkti väljakujunemisest ning pikaajalisel kasutamisel eakatel suurendavad need kõhukinnisuse ja verejooksu riski GIT-st.

Ravimite peamise farmakoloogilise toime tõttu võivad areneda nende poolt vahendatud bioloogilised reaktsioonid, nagu düsbakterioos, superinfektsioon, ravimresistentsete mikroorganismitüvede teke, bakteriolüüs ja immuunprotsesside allasurumine.

Düsbakterioos See tähendab seedetrakti mikrofloora kvantitatiivset ja kvalitatiivset muutust antimikroobsete ravimite mõjul. Kõige sagedamini areneb düsbakterioos pärast antibiootikumide või sulfoonamiidide pikaajalist enteraalset kasutamist. Soole mikrofloora taastumine toimub mõnel juhul pärast nende ravimitega ravi lõpetamist, kuid harvadel juhtudel esineb seedetrakti funktsiooni, valkude ja vitamiinide metabolismi pidev rikkumine (eriti pärsitud on B-vitamiinide süntees ), väheneb kaltsiumi, raua ja paljude teiste ainete imendumine.

Superinfektsioon- ravimteraapia komplikatsioon, mis tuleneb seedetrakti normaalse mikrofloora elutähtsa aktiivsuse pärssimisest. Normaalse mikrofloora pärssimine toimub antibiootikumide ja erinevate immunosupressantide (glükokortikoidid ja tsütostaatikumid, kemoterapeutilised ained) mõjul. Superinfektsiooniga tekivad ja arenevad intensiivselt selle ravimi toime suhtes resistentsuse kolded. tinglikult patogeenne mikrofloora, mis võib põhjustada uue haiguse. Superinfektsioonid võivad olla endogeensed ja eksogeensed. Endogeenset infektsiooni põhjustavad kõige sagedamini stafülokokid, Pseudomonas aeruginosa ja Escherichia coli, Proteus, anaeroobid. Eksogeensed superinfektsioonid on põhjustatud sekundaarsest nakatumisest uue patogeeni või algse haiguse tekitajaga sama liigi resistentse mikroorganismitüvega (näiteks kandidoosi või aspergilloosiga). Superinfektsiooniga tekib kõige sagedamini soole limaskesta kahjustus, mis mõnel juhul lõppeb limaskesta perforatsiooniga seente nekrotiseeriva toime, peritoniidi ja patsiendi surma tagajärjel. Harvemini arenevad vistseraalsed vormid, jätkudes ebatüüpilistega kliiniline pilt. Näiteks kopsude kandidoosi kahjustus esineb kõige sagedamini pikaajalise kulgemisega interstitsiaalse kopsupõletikuna, mida on raske radiograafiliselt diagnoosida. Sageli esineb kandidoosi sepsis, mis peaaegu alati lõpeb patsiendi surmaga. Teine superinfektsiooni näide on aspergilloosi teke nõrgestatud patsientidel krooniliste vere-, seedetrakti- ja kopsuhaiguste taustal, samuti antibiootikumide, eriti tetratsükliini pikaajalise kasutamise taustal. Sel juhul on kahjustatud nahk ja paljud siseorganid, mis väljenduvad mitmesugustes kliinilistes sümptomites.

Pseudomembranoosne koliit- üks klindamütsiini, linkomütsiini või tetratsükliini medikamentoosse ravi rasketest tüsistustest, mille patogeneesis mängivad olulist rolli autoimmuunprotsessid ja toksilised kahjustused. See tüsistus on 50% juhtudest surmav.

Bakteritsiidsete antimikroobsete ravimite kasutamisel suurtes annustes on võimalik areneda Jarisch-Gersheimeri bakteriolüüsi reaktsioon, mida iseloomustab patsiendi seisundi kiire halvenemine või vastava patoloogia sümptomite lühiajaline suurenemine. Selle seisundi patogenees on tingitud mikroobirakkude kiirest lagunemisest ja märkimisväärse koguse endotoksiinide vabanemisest. Aktiivseid toksiine tootvate mikroorganismide hulka kuuluvad salmonella, spiroheedid, mõned Escherichia ja Pseudomonas aeruginosa tüved ning Proteus. Bakteriolüüsi reaktsiooni vältimiseks on vaja ravimeid õigesti kasutada, sealhulgas intensiivset patogeneetilist ravi.

Antibakteriaalsed ravimid avaldavad ka negatiivset mõju immuunsüsteemile. Nende toime immunogeneesile sõltub annusest, manustamisviisist ja kasutamise kestusest. Terapeutilistes annustes suukaudselt manustatavad ravimid mõjutavad immuunsust vähe. Samal ajal põhjustab nende ravimite (näiteks klooramfenikooli) kasutamine suurtes annustes pikka aega humoraalse immuunsuse pärssimist (B-lümfotsüütide arvu vähenemine, nende proliferatiivse aktiivsuse pärssimine nõrga antigeense ärrituse tõttu) , fagotsütoosi aktiivsuse vähenemine. See asjaolu tõestab veel kord vajadust ravimeid õigesti kasutada.

võõrutussündroom, tekib tavaliselt siis, kui ravimi võtmine järsku lõpetatakse. Näiteks kinidiini kaotamine võib põhjustada tõsiseid arütmiaid, stenokardiavastased ravimid - stenokardia rünnakut, antikoagulandid - trombemboolilisi tüsistusi.

4.6. ALLERGILISED REAKTSIOONID

Erinevate autorite andmetel moodustavad allergilised reaktsioonid 20–70% kõigist kõrvaltoimetest. Allergia- see on muutunud immuunvastus, mis väljendub organismi spetsiifilise ülitundlikkuse tekkes võõrainete (allergeenide) suhtes nende eelneva kokkupuute tagajärjel. See reeglina ei arene HP esimesel vastuvõtul. Erandiks on allergia tekkimise juhud ravimite suhtes, millel on ristallergilised reaktsioonid teiste patsientide poolt varem kasutatud ravimitega.

Allergeenid jagunevad eksogeenseteks ja endogeenseteks (tabel 4-1). Endogeensed allergeenid moodustuvad organismis erinevate kahjustavate tegurite mõjul, mille tulemuseks on oma rakkude ja mitteantigeense iseloomuga võõrainete kompleks.

Tabel 4-1. Eksogeensete allergeenide klassifikatsioon

Allergilisi reaktsioone iseloomustab faasiline kulg ning sensibiliseerumise, lahenemise ja desensibiliseerimise perioodi olemasolu. Sensibiliseerimine areneb mõne päeva jooksul pärast esmast kokkupuudet allergeeniga ja püsib pikka aega. Sensibiliseerimise kestuse määrab allergeeni olemus, selle annus, kehasse tungimise meetod, kokkupuute kestus, samuti organismi immuunreaktiivsuse seisund. Allergiline reaktsioon taandub vastusena korduvale kokkupuutele kas sama allergeeniga või lähedase allergeeniga, mis võib püsida kehas kauem kui 2 nädalat. On vahetu eraldusvõime (areng mõnest sekundist 6 tunnini) ja hilinenud tüüp (areng 24-48 tunni jooksul). Desensibiliseerimisega normaliseerub keha reaktsioonivõime spontaanselt - allergeeniga kokkupuute kõrvaldamise tulemusena või kunstlikult - pärast allergeeni mikrodooside manustamise kursusi.

Ravimiallergia tekkeriski suurendavad polüfarmaatika, ravimite pikaajaline kasutamine, pärilik eelsoodumus, aga ka sellised haigused nagu bronhiaalastma, heinapalavik, seenhaigused, toiduallergia.

Allergilised reaktsioonid võivad põhjustada mis tahes ravimeid, sealhulgas glükokortikoide. Immunogeenid nagu vaktsiinid, seerumid, dekstraanid, insuliin on täisväärtuslikud antigeenid, mis käivitavad antikehade moodustumise. Muud vahendid (madala molekulmassiga ühendid - hapteenid) omandavad antigeensed omadused alles pärast valkudega kombineerimist. Ravimid võivad omandada antigeenseid omadusi nii ladustamise (transformatsiooni tulemusena) kui ka ainevahetuse ajal (näiteks pürimidiini tuumaga ravimid - B-vitamiinid, fenotiasiin *). Radikaalseid radikaale sisaldavatel ravimitel on kõrge antigeenne toime.

Benseenitsükliga seotud NH 2 - ja Cl-rühmad, nagu prokaiin (novokaiin*), klooramfenikool (süntomütsiin*), aminosalitsüülhape (PASA*). Ravimiallergia tekkimise oht on enteraalsel manustamisel minimaalne, maksimaalne - ravimite intravenoosse manustamisega.

OTSE TÜÜPI ÜLItundlikkus

Keskmiselt vahetut tüüpi ülitundlikkus on humoraalne immuunvastus. Vahetu tüübi ülitundlikkus jaguneb kolmeks alatüübiks.

I alatüüp - vahendaja (anafülaktiline)

Areneb eksogeensetel antigeenidel (ravimid, õietolm, toit, bakteriaalsed antigeenid, mis tungivad kehasse parenteraalselt, sissehingamisel ja seedimise teel). Sel juhul toodetakse antigeeni vastu IgE klassi antikehi, mis transporditakse šokiorganisse, millesse allergeen on sattunud, kus aktiveeruvad nuumrakud ja basofiilid ning tekib hüperreaktiivsusreaktsioon. Kui allergeen uuesti kehasse siseneb, toimub lahustumisstaadium, mis toimub kolmes faasis:

Immunoloogiline - basofiilidele ja nuumrakkudele fikseeritud IgE-ga allergeenikompleksi moodustumine ja rakumembraanide omaduste muutus;

Biokeemiline - nuumrakkude ja basofiilide degranulatsioon, biogeensete amiinide ja vahendajate (histamiin, setoroniin, kiniinid jne) vabanemine.

Patofüsioloogiline - vahendajate mõju müotsüütidele, endoteelile, närvirakkudele.

Seda tüüpi vahetut ülitundlikkust põhjustavad kõige sagedamini bensüülpenitsilliin, streptomütsiin, prokaiin (novokaiin*), vitamiin B 1, seerumid ja vaktsiinid. Kliiniliselt väljendub see anafülaksia või atoopilise reaktsioonina. Anafülaksiale on iseloomulikud rahutuse, pearingluse, vererõhu järsu languse, lämbumise, tugeva kõhuvalu, iivelduse ja oksendamise, tahtmatu urineerimise ja roojamise ning krambihoogude tekkimine. Anafülaktilise šoki tekkega kaotab patsient teadvuse.

Atoopiline reaktsioon tekib päriliku eelsoodumusega ja avaldub:

Bronhiaalastma;

Urtikaaria - erüteemi ja sügelevate roosade villide ilmnemine;

Heinapalavik - allergiline riniit, mis areneb sageli õietolmu allergeenidel ja kannab nime heina palavik;

Quincke angioödeem - naha ja nahaaluse rasvkoe turse, mis mõnikord levib lihastesse;

Toiduallergeenidel arenev ekseem lapsepõlves.

Tabelis on toodud ravimid, mida iseloomustab suur risk anafülaktilise või anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks, ja nende arengumehhanismid. 4-2.

Tabel 4-2. Ravimid, mida iseloomustab suur risk anafülaktilise või anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks, ja nende arengumehhanismid

Arengumehhanism
IgE-vahendatud	Petsilliini antibiootikumid Tsefalosporiinid Albumiin Ravimite abiained Bensodiasepiinid Suktsinüülkoliin
Komplemendisüsteemi aktiveerimine	Radioaktiivsed ained Dekstraan Protamiinsulfaat Propanidiid
vahendab histamiini vabanemine	Dekstraanid Radioaktiivsed ained Albumiin mannitool Polümüksiin B Tiopentaali naatrium Protamiinsulfaat tubokurariinkloriid
Muud mehhanismid	Plasma valgufraktsioonid Kohalikud anesteetikumid MSPVA-d

II alatüüp - tsütotoksiline

Arendub kemikaalideks, rakumembraanideks, mõneks mitterakuliseks struktuuriks. Pärast nende struktuuride kinnitumist tunnistab immuunsüsteem šokirakkude (vererakud, endoteliotsüüdid, hepatotsüüdid, neerude epiteelirakud) pinna antigeense koostise poolest võõraks, mille tulemusena toimub IgG moodustumine. mis hävitab need rakud. Seda tüüpi allergia on leuko-, trombotsütopeenia, autoimmuunsuse arengu aluseks.

immuunhemolüütiline aneemia (näiteks metüüldopa kasutamisel), vereülekandejärgsed tüsistused. Seda tüüpi vahetut ülitundlikkust põhjustavad ravimid on kinidiin, fenatsetiin, salitsülaadid, sulfoonamiidid, tsefalosporiinid, penitsilliinid. Tsütotoksiline reaktsioon on ravimitest põhjustatud luupuse patogeneesi aluseks, mis areneb prokaiinamiidi, hüdralasiini, kloorpromasiini, isoniasiidi, metüüldopa, penitsillamiini kasutamisel. Sel juhul tekib palavik, kehakaal väheneb, luu-lihassüsteem, protsessis osalevad kopsud ja rinnakelme (rohkem kui 50% juhtudest), maks, mõnikord neerud (areneb glomerulonefriit), veresooned ( sel juhul tekib vaskuliit). Peaaegu alati areneb ravimluupusega hemolüütiline aneemia, leukotsütopeenia ja trombotsütopeenia, samuti lümfadenopaatia. Peamised seroloogilised kriteeriumid ravimitest põhjustatud luupuse diagnoosimisel on tuumahistoonide vastaste antikehade tuvastamine (99% juhtudest) ja DNA-vastaste antikehade puudumine, mis eristab seda süsteemsest erütematoosluupusest. Ravimitest põhjustatud luupuse sümptomid ja seroloogilised ilmingud tekivad keskmiselt aasta pärast ülalnimetatud ravimitega ravi alustamist ja kaovad spontaanselt 4-6 nädala jooksul pärast ärajätmist. Tuumavastased antikehad püsivad veel 6-12 kuud.

III alatüüp - immunokompleks

See areneb ebapiisava fagotsüütilise aktiivsuse ja allergeeni suurte annuste sisseviimisega. Sel juhul, kui allergeen esmakordselt siseneb kehasse, toodetakse selle vastu IgG ja IgA klasside antikehi. Taas organismi sattunud allergeenid ühinevad eelnevalt sünteesitud antikehadega ja tekivad ringlevad immuunkompleksid. Veresoonte endoteelile adsorbeerituna aktiveerivad ringlevad immuunkompleksid komplemendi süsteemi, eriti selle C3a, C4a ja C5a fraktsioone, mis suurendavad veresoonte läbilaskvust ja kutsuvad esile neutrofiilide kemotaksist. Samal ajal aktiveerub kiniinisüsteem, vabanevad aktiivsed bioamiinid ja suureneb trombotsüütide agregatsioon, mis põhjustab süsteemse vaskuliidi ja mikrotromboosi, dermatiidi, nefriidi ja alveoliidi teket. Lisaks kahjustavad immuunkompleksid paljusid teisi kudesid, põhjustades immuunkompleksi haigusi:

"seerumtõbi 1" (näiteks antitümotsüütide immunoglobuliini sisseviimisel) avaldub kliiniliselt nahatursena,

1 Mõnikord tekivad "seerumilaadsed reaktsioonid" 1-3 nädalat pärast ravimite võtmise algust, need erinevad "seerumihaigusest" hüpokomplementeemia, vaskuliidi, neerukahjustuse puudumisel.

limaskestad ja nahaalune rasvkude, palavik, lööbed ja sügelus, liigesekahjustused, lümfadenopaatia, seedetrakti häired, nõrkus, proteinuuria (ilma glomerulonefriidi tunnusteta);

Arthuse nähtus areneb antigeeni korduval kohalikul manustamisel immuunkomplekside poolt anuma kahjustuse ja isheemia, koenekroosi ja lõpuks steriilse abstsessi tekke tagajärjel;

Glomerulonefriit tekib siis, kui immuunkomplekside "ladestumine" neeruepiteelis;

Reumatoidartriit;

süsteemne erütematoosluupus;

Hashimoto türeoidiit;

Hepatiit.

Seda tüüpi reaktsioone põhjustavad ravimid on MSPVA-d, eriti paratsetamool, retinool, isoniasiid, metotreksaat, kinidiin, penitsilliinid.

Hilinenud tüüpi ülitundlikkus on rakuline immuunvastus. See areneb hapteeni iseloomuga ainetel, mikroobsetel ja ravimite allergeenidel, muutunud enda rakkudel.

Hiline ülitundlikkus esineb kahes faasis:

Esiteks toimub keha sensibiliseerimine, mille käigus see moodustub suur hulk T-lümfotsüüdid;

Seejärel algab 24-48 tunni pärast eraldumise faas, mil sensibiliseeritud T-lümfotsüüdid tunnevad ära antigeenid ja hakkavad sünteesima lümfokiine (kemotaktiline faktor, migratsiooni pärssimise faktor, makrofaagide aktiveerimise faktor jne), mis koos lüsosomaalsete ensüümide ja kiniinidega kutsuda esile põletikulise reaktsiooni teke.

Rakkude vahendatud reaktsioonid on leetrite lööbe ja allergilise kontaktdermatiidi tekke aluseks.

Ravimiallergilised kõrvalnähud avalduvad mitmesugustes nahareaktsioonide vormides – alates süstekoha erüteemist ja fikseeritud ravimilööbest kuni generaliseerunud papulaarse või vesikulaarse lööbeni. Eriti raske on eksfoliatiivne dermatiit, millega kaasneb epidermise pindmiste kihtide hülgamine, elektrolüütide tasakaaluhäired ja hüpoproteineemia, samuti lihaste kurnatus. Allergilised nahareaktsioonid on erivormid:

Lyelli sündroomi iseloomustab erütematoossete kahjustuste ilmnemine, mis arenevad pullide moodustumiseni;

Stevensi-Johnsoni sündroom on eksudatiivse polümorfse erüteemi raske vorm.

Kõige sagedamini põhjustavad Lyelli ja Stevens-Johnsoni sündroomi antibakteriaalsed ravimid (sulfoonamiidid), krambivastased ained, MSPVA-d (piroksikaam), allopurinool, vaktsiinid ja seerumid.

Kell toksiline epidermaalne nekrolüüs kehatemperatuur tõuseb järsult palavikuliseks, nahale tekivad urtikaaria- ja erütematoossed laigud, mis muutuvad kiiresti kergesti avanevateks seroosse sisuga villideks ja epidermis koorub (positiivne Nikolski sümptom). Samal ajal tekivad suu ja kõri limaskestadele enanteemid, mis seejärel erodeeruvad, samuti silmade, hingamisteede, neelu, söögitoru, seedetrakti ja kuseteede limaskestade kahjustused. Veres leitakse pilt leukeemiast või pahaloomulisest retikuloosist. Kell erosioonne ektodermoos ka kehatemperatuur tõuseb järsku kõrgetele väärtustele, ilmnevad köha, peavalu, hüpereemia ja suu limaskesta erosioon, mis muutuvad määrdunudhalli kattega kaetud haavanditeks. Nahale tekivad erütematoossed laigud, mis muutuvad bulloosseks konfluentseks eksanteemi vormiks ja paiknevad peamiselt suu ümbruses ja suguelunditel. Diagnoosimisel avastatakse stenokardia, valu lihastes ja liigestes, hepato- ja splenomegaalia, silma- ja siseorganite kahjustused. Vereanalüüsid näitavad leukotsütoosi ja eosinofiiliat. Need kaks eluohtlikku seisundit nõuavad nende lahendamiseks kiiret tegutsemist.

Näide ravimist, mille kasutuselevõtt võib põhjustada igat tüüpi allergilisi reaktsioone, on bensüülpenitsilliin. Selle ravimi kasutamist võivad komplitseerida urtikaaria, anafülaktiline šokk, hemolüütiline aneemia, seerumtõve tekkimine ja kontaktdermatiit süstekohas.

Igal ravimil on oma sensibiliseerimisindeks, mis varieerub vahemikus 1–3% bensüülpenitsilliinil kuni 90% fenütoiinil (difeniin*). Suured annused, kasutamise sagedus ja sagedus, erinevad lisandid (emulgaatorid, lahustid), pikaajalise toime vormid suurendavad oluliselt organismi sensibiliseerimise sagedust manustatud ravimi suhtes.

Allergiliste reaktsioonide teket soodustavad tegurid:

Üleminekuiga;

Rasedus;

Menstruatsioon;

Climax;

kokkupuude päikesekiirgusega;

emotsionaalne stress;

Geneetiline eelsoodumus – HLA B40 ja Cw1 antigeene, samuti A2B40 ja A3B40 haplotüüpe peetakse ravimiallergia markeriteks (näiteks HLA Cw3 fenotüübi või A2B17 haplotüübiga isikutel on suurenenud risk antibiootikumide suhtes allergia tekkeks ja HLA D7 või A9B7 haplotüüp on seotud polüvalentse ravimitalumatuse tekkega).

78-80% patsientidest lõpeb ravimiallergia paranemisega ja ainult 10-12% juhtudest kulgeb see kroonilise kulgu atoopilise bronhiaalastma, korduva agranulotsütoosi, ravimitest põhjustatud hepatiidi või interstitsiaalse nefriidi näol. 0,005% juhtudest on surmaga lõppenud allergiline reaktsioon, mille levinumad põhjused on anafülaktiline šokk, agranulotsütoos, hemorraagiline entsefaliit, müokardiit ja aplastiline aneemia.

4.7. PSEUDOALLERGILISED REAKTSIOONID

Tasub eristada pseudoallergiat tõelistest allergilistest reaktsioonidest, mis võivad kliiniliste ilmingute poolest neile sarnaneda. Immuunsüsteem ei mängi pseudoallergiate patogeneesis mingit rolli. Peamised patogeneetilised tegurid on nuumrakkude histamiin, liberiin ja muud allergiliste reaktsioonide vahendajad komplemendi C1 komponendi puudulikkuse korral. Ravimid, mis võivad seda tüüpi reaktsioone põhjustada, on joodi sisaldavad radioaktiivsed ained, neuromuskulaarsed blokaatorid (lihasrelaksant tubokurariin *), opioidid, kolloidsed lahused ringleva veremahu taastamiseks, mõned antibakteriaalsed ained (vankomütsiin, polümüksiin B), kompleksühendid (deferoksamiin).

Pseudoallergiliste reaktsioonide raskusaste sõltub manustatud ravimite annusest. Kliiniliselt võib nende seisundite korral täheldada urtikaaria, hüpereemia ja sügeluse, peavalu ja vererõhu langust. Ravimite intramuskulaarse süstimise korral võib lokaalselt tekkida turse ja hüperemia koos sügelusega. Allergilise eelsoodumusega patsientidel võivad tekkida astmahood ja ninakinnisus.

Kolinergilistele retseptoritele mõjuvad ravimid nagu metüüldopa, fentolamiin, rauwolfia preparaadid võivad põhjustada nina limaskesta turset ja hüpereemiat ning MSPVA-de võtmine võib põhjustada bronhospasmi patsientidel, kellel on

arahhidoonhappe metabolismi rikkumisest tingitud astmaatiline triaad.

4.8. IDIOSÜNKRAASIA

Idiosünkraatia on geneetiliselt määratud patoloogiline reaktsioon teatud ravimitele. Patoloogiline reaktsioon väljendub ülitundlikkuses konkreetse aine suhtes ning tugevas ja/või pikaajalises toimes. Idiosünkraatilised reaktsioonid põhinevad ensüümsüsteemide geneetiliselt määratud defektidel. Selliste reaktsioonide näide on hemolüütilise aneemia tekkimine glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel, kes võtavad sulfoonamiide, furasolidooni, klooramfenikooli, atsetüülsalitsüülhapet, malaariavastaseid ravimeid või methemoglobineemia ilmnemine nitroglütseriini preparaatide võtmisel methemodeglobiini vähenemisega patsientidel. . Sama tüüpi reaktsioonid hõlmavad puriinide neerude eritumist podagra ravis hüpoksantiin-guaniin-fosforoksüboksüültransferaasi puudulikkusega patsientidel, samuti maksa porfüüria rünnaku tekkimist, mis on tingitud aminolevuliinhappe süntetaasi indutseerimisest barbituraatidega. Vere seerumi koliinesteraasi pärilik puudulikkus seletab tõsiasja, et lihaslõõgasti suksametooniumjodiidi (dityliin *) toime pikeneb 5 minutilt (normaalne) 2-3 tunnini.Glükuronüültransferaasi puudulikkuse korral lastel ei tohi klooramfenikooli seetõttu kasutada. Gray sündroomi (kõhupuhitus, kõhulahtisus, oksendamine, tsüanoos, vereringehäired) tekke võimalus.

4.9. Uimastisõltuvus

Narkomaania on eriline vaimne ja füüsiline seisund, millega kaasnevad teatud reaktsioonid, mis hõlmavad alati tungivat vajadust teatud ravimite pideva või perioodilise uuendamise järele. Patsient kasutab ravimit selleks, et kogeda selle mõju psüühikale ja mõnikord - selleks, et vältida ravimi kasutamise lõpetamisest tingitud ebameeldivaid sümptomeid.

Psühhotroopsetest ravimitest sõltuvussündroomi areng toimub ilmselgelt teatud konditsioneeritud refleksseoste moodustumise kaudu ja on tingitud ravimi mõjust mõnele neurotransmitterile ja kesknärvisüsteemis toimuvatele biokeemilistele protsessidele. Samuti on võimalik, et morfiinirühma valuvaigistitest sõltuvuse kujunemisel

teatud rolli mängib nende ainete mõju opiaadiretseptorite süsteemile ja nende endogeensetele liganditele (endorfiinid ja enkefaliinid).

Psühholoogilise sõltuvuse sündroom – organismi seisund, mida iseloomustab patoloogiline vajadus võtta psühhotroopset ainet, et vältida psüühikahäireid või ebamugavustunnet, mis tekib ravimi ärajätmisel. See sündroom kulgeb ilma abstinentsi tunnusteta.

Füüsilise sõltuvuse sündroom on seisund, mida iseloomustab abstinensus pärast ravimi kasutamise katkestamist või pärast selle antagonistide kasutuselevõttu. See sündroom tekib narkootilise toimega ravimite võtmisel. Maailma Terviseorganisatsiooni ekspertkomitee hinnangul tuleks mõistet "narkomaania sõltuvus" mõista kui vaimne ja mõnikord füüsiline seisund, mis tuleneb elusorganismi ja ravimi koostoimest ning mida iseloomustavad käitumuslikud ja muud reaktsioonid, mis sisaldavad alati soovi ravimit pidevalt või perioodiliselt võtta, et vältida ebamugavust, mis tekib ilma ravimi võtmiseta. ravim. Isik võib olla sõltuvuses rohkem kui ühest uimastist. Annuse suurendamise vajadus võib olla tingitud ravimi metabolismi muutustest, rakulisest, füsioloogilisest või käitumuslikust kohanemisest selle toimega.

4.10. ARVIKUTE KÕRVALTOIME DIAGNOSTIKA

Ravimite kõrvaltoimete diagnoosimiseks on vaja läbi viia mitmeid meetmeid.

Tehke kindlaks, et patsient võtab ravimeid (sh käsimüügiravimeid, ravimtaimi, suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid).

Looge seos kõrvaltoime ja ravimi vahel:

Ravimite võtmise ja kõrvaltoime ilmnemise ajaks;

Vastavalt kõrvaltoime tüübile farmakoloogiline toime LS;

Vastavalt selle kõrvaltoime esinemissagedusele elanikkonnas, sealhulgas väidetavast ravimist;

Vastavalt "kahtlustatava" ravimi või selle metaboliitide kontsentratsioonile vereplasmas;

Reaktsiooniga provokatiivsetele testidele "kahtlustatava" ravimiga (ravim esmalt tühistatakse ja seejärel manustatakse uuesti);

Vastavalt plaastri testi (kontakttesti) tulemustele erinevat tüüpi ülitundlikkuse korral;

Vastavalt naha biopsiale ebaselge nahalööbega (mõnel juhul);

Reaktsiooni alusel nahatestidele 1. diagnostilised testid.

Üldised laboratoorsed uuringud elundispetsiifiliste kahjustuste tuvastamiseks (näiteks transpeptidaaside kontsentratsiooni määramine veres maksakahjustuse korral).

Immunobioloogilise vastuse aktiveerimise biokeemilised ja immunoloogilised markerid:

■ hemolüütilise üldkomponendi ja antinukleaarsete antikehade kontsentratsiooni määramine ravimluupuses;

■ histamiini metaboliitide tuvastamine anafülaksia ajal päevas kogutud uriinis;

■ nuumrakkude aktivatsiooni markeri trüptaas 2 sisalduse määramine;

■ lümfotsüütide transformatsiooni test.

Kahjuks puuduvad testid, mis võiksid kõrvaltoimet üheselt kinnitada või ümber lükata.

4.11. KÕRVALMÕJUDE ENNETAMINE JA JUHTIMINE

RAVIMID

Kõrvaltoimete ennetamine põhineb teadmistel farmakokineetikast, farmakodünaamikast ja ravimite koostoime põhimõtetest. Eriline roll on farmakoteraapia ohutuse tagamisel

1 Kasutatakse kohese tüüpi reaktsioonide korral polüpeptiididele - antilümfotsüüdi globuliin, insuliin, streptokinaas. Vähemal määral on need rakendatavad madala molekulmassiga ainete (penitsilliini) uurimisel, kuna nende puhul ei ole tuvastatud immunogeenseid determinante. Positiivne nahatesti tulemus näitab spetsiifiliste IgE antikehade olemasolu. Negatiivne tulemus näitab kas spetsiifiliste IgE antikehade puudumist või testitava reagendi mittespetsiifilisust.

2 Trüptaas eksisteerib α- ja β-vormis. α-vormi suurenenud kontsentratsioon viitab süsteemsele mastotsütoosile (nuumrakkude arvu suurenemine) ja β-vormi kontsentratsiooni suurenemine näitab nuumrakkude aktiveerumist anafülaktoidsete ja anafülaktiliste reaktsioonide ajal. Eelistatav on määrata trüptaasi kontsentratsioon, mitte histamiini kontsentratsioon, mis eksisteerib minutite jooksul. Trüptaasi kontsentratsiooni määramiseks on soovitatav võtta vereproovid 1-2 tunni jooksul alates anafülaksia algusest (trüptaasi T 1/2 on umbes 2 tundi). Normaalne trüptaasi tase<1 мкг/л, в то время как содержание >1 μg/l viitab nuumrakkude aktiveerumisele ja >5 μg/l süsteemsele anafülaksiale.

farmakogeneetika, kuna farmakogeneetilised uuringud võimaldavad diferentseeritud lähenemist ravimite valikule, mis suurendab ohutust.

Soovimatute ravimireaktsioonide vastu võitlemise strateegia põhineb järgmistel valdkondadel:

Kõige selektiivsema toimega ravimite loomine;

Kitsa terapeutilise kontsentratsioonivahemikuga ravimite asendamine meditsiinipraktikas ohutumate ravimitega;

Annustamisrežiimide optimeerimise meetodite väljatöötamine - pika toimeajaga ravimite, aeglaselt vabastavate ravimvormide kasutamine, spetsiaalsete manustamisvahendite kasutamine, mis võimaldavad neil tungida eranditult "sihtorganisse".

Kõrvaltoimete tekke korral hõlmab ravitaktika eelkõige ravimite ärajätmist. Kui ravimit ei saa tühistada, on vaja vähendada selle annust, viia läbi desensibiliseerimine ja sümptomaatiline ravi.

Ravimite kõrvaltoimete riski vähendamiseks peaksite kaaluma:

Ravimite kuulumine farmakoloogilise rühma, mis määrab kõik võimalikud farmakoloogilised toimed;

Patsientide vanus ja antropomeetrilised omadused;

Ravimite farmakodünaamikat ja farmakokineetikat mõjutavate organite ja süsteemide funktsionaalne seisund;

kaasuvate haiguste esinemine;

Elustiil (intensiivse kehalise aktiivsuse korral suureneb ravimite eritumise kiirus), toitumise olemus (taimetoitlastel on ravimite biotransformatsiooni kiirus vähenenud), halvad harjumused (suitsetamine kiirendab mõne ravimi metabolismi).

4.12. Uimastiohutuskontrolli TEENUS

VAHENDID VENEMAL

Ravimiohutuse järelevalveteenistuse loomise ajalugu Venemaal algab sellega, et NSVL Tervishoiuministeeriumi poolt on korraldatud raamatupidamise, süstematiseerimise ja teabe edastamise osakond. kõrvalmõju Narkootikumid 1969. Aastal 1973 kinnitati ta üleliiduliseks ravimite kõrvalmõjude uurimise organisatsiooni- ja metoodikakeskuseks.

Vastavalt Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi korraldusele? 114, 14. aprill 1997, 1. mai 1997, asutati Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi uimastite kõrvaltoimete uurimise föderaalne keskus ja mitmed piirkondlikud keskused.

ravimite kõrvaltoimete registreerimine, mida praegu on ligikaudu kolmkümmend. Tänu piirkondlike keskuste töötajate aktiivsusele laekus väike arv esimesi spontaanseid teateid, mille Föderaalkeskus saatis WHO koostöös tegutsevale uimastiseirekeskusele (Uppsala, Rootsi). Tänu viimase soovitustele võeti Venemaa 2. detsembril 1997 WHO rahvusvahelise uimastiseire programmi 48. liikmeks. 1998. aasta juulis muudeti föderaalne keskus Narkootikumide Kõrvaltoimete Kontrolli Teaduslikuks ja Praktiliseks Keskuseks (SPC KPDL). 1999. aasta juulis a Teaduskeskus Narkootikumide ekspertiis ja riiklik kontroll (NTs EGKLS), SPC KPDL muudeti NTs EGKLS-i divisjoniks ning ohutustööd koordineeris Narkootikumide Prekliinilise ja Kliinilise Ekspertiisi Instituudi NT-de toksikoloogia ja ravimite kõrvaltoimete uurimise osakond. EGKLS, mis hakkas täitma Venemaa Föderatsiooni föderaalse keskuse rolli kõrvaltoimete ravimite uurimisel, teavitades WHO keskust, tehes koostööd riiklike keskustega 52 riigis üle maailma. Ravimiohutuse kontrolli õiguslik alus meie riigis on sätestatud vastuvõetud föderaalseadus alates 06.05.1998? 86-FZ "Ravimite kohta".

Pärast mitmeid ümberkujundamisi anti ravimite järelevalvega seotud tööde eest vastutus Roszdravnadzori ravimite ekspertiisikeskusele.

4.13. KÕRVALTOIME JÄLGIMISE MEETODID

Narkootikumide tüsistuste jälgimine toimub erinevate meetoditega, eelistatakse konkreetset, sõltuvalt iga piirkonna eripärast. Kõige universaalsemad on turustamisjärgsed uuringud, haiglate aktiivne monitooring ja spontaanse aruandluse meetod. Venemaal on vastu võetud ametlik kõrvaltoimete tekkimisest teatamise vorm (tabel 4-3). Vähem populaarsed, kuid mitte vähem tõhusad on retseptide jälgimine, kirjanduslikud metaanalüüsid, kirjanduses kirjeldatud üksikjuhtumite analüüs, võrdlevad uuringud jne.

Föderaalkeskuse peamine meetod on spontaansete sõnumite meetod. See seisneb praktikute vabatahtlikus teavitamises ravimite väidetavatest kõrvalmõjudest. Aruanded esitatakse ühel kõrvalmõjude teavitusvormil, mis sisaldab spontaansete teadete kontrollimiseks vajalikku teavet. Kahjuks-

Sellel meetodil on aga mitmeid puudusi: kõrvaltoimete registreerimismäär (mitte rohkem kui 2% ravimitüsistuste koguarvust), samuti reporteri isiklik eelarvamus. See meetod on Venemaal kõige levinum.

Turustamisjärgsed kliinilised uuringud viiakse reeglina läbi tootjate algatusel. Nende läbiviimise ohutuse uurimine on äärmiselt harva uuringu põhiülesanne, kuid reeglina hinnatakse seda hea kliinilise tava (GCP) nõuete kohaselt. See meetod võimaldab määrata kõrvaltoimete esinemist, kuid see tuvastab harva esinevaid kõrvaltoimeid.

Haigla aktiivne monitooring toimub retrospektiivse ja prospektiivse analüüsi vormis. Selline uuring hõlmab demograafiliste, sotsiaalsete ja meditsiiniliste andmete kogumist ning kõigi kõrvaltoimete tuvastamist. See tehnika on üsna kallis, nõuab spetsialisti - kliinilise farmakoloogi - kaasamist, arhiivi või arstiga töötamiseks kulub palju aega. See meetod võimaldab hinnata ravimi tüsistuste tekke sagedust, samuti sõltuvust jälgimise kestusest. Sellise analüüsi käigus saadud andmed on rakendatavad ainult konkreetses raviasutuses.

Retsepti monitooringu olemus seisneb väljakujunenud kõrvaltoime numbriliste ja kvalitatiivsete tunnuste võrdlemises retsepti alusel välja kirjutatud ravimiretseptide arvuga. See meetod on hädavajalik juhul, kui on vaja lühikese aja jooksul tuvastada konkreetse ravimi kõrvaltoimed, samuti kui on vaja tuvastada uute ravimite võtmisel tekkivad tüsistused.

Metaanalüüs on statistiline meetod, mis ühendab sõltumatute uuringute tulemusi ja mida kasutatakse ravimiohutuse farmakoepidemioloogiliste andmete hindamiseks. See on kõige lihtsam ja odavam meetod, mida kasutatakse laialdaselt välismaal.

Meditsiinilises ajakirjanduses kirjeldatud üksikute kliiniliste juhtumite analüüs ei anna täielikku teavet, vaid on ainult täienduseks läbiviidud uuringutele juhul, kui kõrvaltoime põhjuslik seos on selgitatud.

Seega on enamikul juhtudel meditsiinitöötajatelt saadud spontaansete teadete (neist umbes 2,5 tuhat) analüüsi käigus saadud andmete kohaselt maksimaalne vigade arv (umbes

75%) arstide poolt kombineeritud ravis polüfarmaatsia tulemusena. 20% aruannetes kirjeldatud juhtudest said patsiendid korraga 12 ravimit, umbes 41% -l 8 ravimit. Teised kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete tekke põhjused olid kaasuvate haiguste alahindamine ja ravimite vale annustamine. Rohkem kui 70% juhtudest suudeti kõrvaltoimeid ära hoida.

8. Kahjulike ainete toksilise toime spetsiifilisus ja mehhanism.

8.1. Kemikaalide bioloogilise mõju tüübid inimkehale

Kemikaalide bioloogiline mõju inimkehale jaguneb viide kategooriasse:

1. mõju kudedele, mis ei põhjusta muid bioloogilisi muutusi;

2. mõjud, mis põhjustavad organismis füsioloogilisi või metaboolseid muutusi, mille olulisus pole täpselt määratletud;

3. füsioloogiliste või metaboolsete muutuste tekitamine, mis vähendavad organismi vastupanuvõimet haigustele;

4. haigestumus;

5. suremus.

Vaatamata kahjulike ainete mitmekesisusele on nende poolt sageli põhjustatud haigused põhimõtteliselt sarnased patoloogilised protsessid. See võimaldas tuvastada mürgiste ainete (GOST 12.0.003-80 "Ohtlikud ja kahjulikud tootmistegurid") peamised toimetüübid: toksilised, ärritavad, fibrogeensed, nahale tekitavad, allergilised, kantserogeensed, mutageensed, teratogeensed.

toksiline toime. Tööstuslikud mürgid võivad mõjutada kesk- ja perifeerset närvisüsteemi, vereloomesüsteemi, põhjustada patoloogilisi muutusi maksas ja neerudes.

Ained, mis põhjustavad pöörduvaid (funktsionaalseid) ja pöördumatuid (orgaanilisi) kahjustusi närvisüsteem, kutsutakse neurotroopne. Neurotroopsete mürkide näideteks on orgaanilised lahustid (benseen, tolueen, ksüleen), rasvalkoholid, aromaatsete süsivesinike amido- ja nitroderivaadid, klooritud süsivesinikud (eriti vinüülkloriid), fluoritud süsivesinikud, orgaanilised klorosilaanid, räniorgaanilised eetrid, stüreentetrasulfitiid. Neurotroopsete mürkide puhul on aju kõige haavatavam. Väikeste annuste toimel toimuvad peened muutused käitumises arenevad kokkupuute suurenemisega käegakatsutavamaks, näiteks asendub mõningane kokkupuute alguses esinev häire liigutuste koordinatsiooni halvenemise, uimasuse ja peavaluga. Piisavalt tugeva ja pikaajalise kokkupuute korral võib tekkida teadvusekaotus või isegi surm.

Maks ja neerud puutuvad sageli kokku mürgiste ainetega. TO neerumürgid on vees (veres) hästi lahustuvad ained. maksamürgid mõjutada maksa, põhjustada struktuurseid muutusi (rasva degeneratsioon, nekroos, tsirroos) ja maksapõletikku. Fluoroplastide tugevalt hajutatud osakeste sissehingamise tagajärjel on võimalik neerude ja maksa kahjustus; klorosilaanid, tiuraam, difenüülguanidiin, stüreen, räniorgaanilised eetrid põhjustavad düstroofilisi muutusi maksas ja neerudes.

veremürgid jagunevad kahte tüüpi:

Mõjutavad luuüdi hematopoeesi protsessi (benseen, stüreen), mille tagajärjel areneb leukotsütoos või leukeemia,

vereelementide hävitamine (süsinikmonooksiid).

Vingugaasi sisenemisel kehasse tekib veres karboksühemoglobiin, mis takistab hapniku ülekannet, mis põhjustab kudede hingamise häireid, teadvuse kaotust ja lõpuks surma.

Ärritav tegevus. Paljud ained põhjustavad hingamisteede, silmade, kopsude ja naha limaskestade ärritust. Ained nagu vesinikkloriid, ammoniaak ja formaldehüüd on ägedalt ärritavad ja isegi suhteliselt madalate kontsentratsioonide korral põhjustavad köha, vesiseid silmi ning ebamugavustunnet ninas ja rinnus. Püsivaid kahjustusi need siiski ei põhjusta. Ained nagu kloor, broom, jood põhjustavad ülemiste hingamisteede limaskestade orgaanilist degeneratsiooni, mille tagajärjel võib haistmismeel kaduda. Hüdrokinooniga kokkupuutel võib tekkida pöördumatu nägemise kaotus. Limaskestade ärritavat toimet avaldavad pulbriline polüvinüülkloriid, selle termilise lagunemise produktid, tsiram, santokure.

Kuigi mõned ained ei oma toksilist toimet, võivad kokkupuutel kehakudedega põhjustada märkimisväärset ärritust. Näiteks on hapete ja leeliste toime.

Fibrogeenne toime. Paljud tolmuliigid põhjustavad kopsudes väikest armistumist (fibroosi). Haigused nagu pneumokonioos , edenedes aeglaselt ja märkamatult, kaasneb loodete mahu vähenemine. Haiguse peamine sümptom on õhupuudus. Esialgu on see seotud kehaline aktiivsus, kuid haiguse progresseerumisel avaldub see isegi puhkeolekus.

Söövitava ränidioksiidi tolmu sissehingamine põhjustab kõige raskema kopsuhaiguse, silikoosi; asbestitolmu sissehingamine - asbestoosi, kaoliin - kaolinoosi, talk - talkoosi, tahma - pneumokonioosi tahma. Pneumokonioos võib areneda ka polüvinüülkloriidi tolmu pikaajalisel sissehingamisel.

Naha toime. Tööstuslik dermatiit on üks levinumaid kutsehaigusi. Nahakahjustused võivad olla tingitud erinevatest põhjustest: ärritavate ainete, näiteks tugevate hapete ja leeliste toime, lahustid ja pesuained, mis sageli eemaldavad nahalt mustuse või värvi, looduslikud rasvad, millel on kaitsev toime; füüsilised mõjud, nagu mehaanilised vigastused, kiirgus, liiga kõrge või madal temperatuur; allergilised reaktsioonid erinevatele orgaanilistele ja anorgaanilistele ainetele.

Kutsealased nahahaigused ei ole nakkavad, ei ole eluohtlikud, kuid tekitavad olulisi ebamugavusi.

allergiline toime. Allergia erinevatele kemikaalidele võib väljenduda kohese reaktsioonina (lööve, paistetus, konjunktiviit, sügelus, köha, vesised silmad jne) või hilist tüüpi reaktsioonina (dermatiit, ekseem). Tööstuslike allergiate tugevaimad ilmingud on seotud bronhiaalastmaga. Olulisemad ainete rühmad, mis selliseid haigusi põhjustavad, on isotsüanaadid, aromaatsed amiinid, nitro- ja nitrosoühendid, orgaanilised oksiidid ja peroksiidid, formaldehüüd, aniliin jne.

Kantserogeenne toime. kantserogeenseks ( blastomogeenne ) ainete hulka kuuluvad tavaliselt keemilised preparaadid, mis põhjustavad vähihaigused. Healoomulised kasvajad võivad aga lõppeda surmaga ka pahaloomuliseks muutumata; pealegi eelnevad nad sageli pahaloomulised kasvajad. Seetõttu tuleks kõiki kasvajaid põhjustavaid aineid käsitleda potentsiaalsete kantserogeenidena.

Kantserogeenne toime on tuvastatud paljude erinevate ainete puhul keemiline struktuur. Kõige olulisem rühm kantserogeenid on polütsüklilised ja aromaatsed süsivesinikud, fenantreeni või bensoantratseeni rühma sisaldavad süsivesinikud (õli ja selle töötlemise saadused, parafiinid, kütteõlid, vaigud, orgaanilise sünteesi jääkide põlemissaadused, nitroso- ja aminoühenditega seotud kummi- ja kummistabilisaatorid). Bensidiinil, naftüülamiinidel, epoksüühenditel, asbestil on tugevad kantserogeensed omadused.

Teratogeenne toime. Teratogeensed ained on ained, mis põhjustavad keha reproduktiivfunktsiooni rikkumist. Mürkide teratogeenne toime avaldub selles, et nad põhjustavad organismi arengu käigus (embrüos või lootel) püsivaid struktuurseid, funktsionaalseid ja biokeemilisi muutusi, mis põhjustavad väärarenguid või deformatsioone.

Gonadotroopne mürgi toime – mürgi omadus mõjutada sugunäärmeid ja nende regulatsioonisüsteemi. Embrüotroopne mürgi toime on mürgi omadus mõjutada embrüot ja selle arengu reguleerimist. Benseen ja selle homoloogid, fenool, formaliin, bensiin, ftaalanhüdriid, klooritud süsivesinikud (kloropreen), dimetüülformamiid omavad teratogeenset toimet.

Genotoksilisus- keemiliste, füüsikaliste ja bioloogiliste tegurite omadus avaldada kahjulikku mõju organismi geneetilistele struktuuridele. Genotoksilised ained hõlmavad:

mutageenid - erineva päritoluga ained, mis põhjustavad pärilikke muutusi genoomis;

Mitogeenid - tegurid või ained, mis mõjutavad rakkude jagunemise protsesse;

aneugeenid, mis põhjustavad kromosoomide haploidse või diploidse arvu suurenemist või vähenemist ühe või mitme võrra;

Klastogeenid, mis kutsuvad esile kromosoomide katkestused jne.

Mitmed autorid viitavad genotoksilistele ainetele kui morfogeenidele, mis põhjustavad ontogeneesis tunnuste realiseerumise tasemel mittepärilikke geneetilisi muutusi (morfoose). Kirjanduses kasutatakse termineid "genotoksilised ained" ja "mutageenid" sageli vaheldumisi. Esimesed tööd keemilise mutageneesi vallas pärinevad 1930. aastate algusest. ja äädikakärbsel Drosophila näitas esimeste keemiliste mutageenide joodi ja ammoniaagi nõrka mutageenset aktiivsust. 1934. aastal avastas A. Dustin alkaloidi kolhitsiini mitogeensed omadused. Tõeline buum keemiliste ühendite mutageensete omaduste tuvastamisel algas juba 50ndatel. Seda seostati uute kemikaalide sünteesi järsu kasvuga, mille arv on praeguseks jõudnud mitme miljonini. Vastsünteesitud keemiliste ühendite hulgas oli 5-10% erinevat tüüpi bioloogilist aktiivsust koos ebasoovitavate omadustega - toksilisus, mutageensus, kantserogeensus, teratogeensus jne, mis lõpuks viisid nende tõsise ohu mõistmiseni inimkonnale.

Mutageenne toime Mutageenne toime avaldub geneetilise koodi rikkumises ja need rikkumised võivad avalduda pika aja pärast. Üks keerulisemaid geneetilisi probleeme on seotud võimalusega suurendada inimese somaatiliste ja sugurakkude mutatsioonide sagedust kemikaalidega kokkupuute tagajärjel. Somaatilised mutatsioonid, nii geeni- kui kromosomaalsed, ei kandu üle kokkupuutega inimese järglastele, kuid nende mutatsioonide esinemissageduse suurenemine võib kaasa aidata omandatud haiguste, eelkõige vähi tekkele.

Etüleenimiin, benseen ja naftüülfenool on järglastele geneetiliselt ohtlikud.

Kemikaalide toime inimkehale määratakse järgmiste teguritega: agregatsiooni olek, füüsikalised ja keemilised omadused, kontsentratsioon, kokkupuute kestus, sisseviimise viis, ühendi metabolism ja ühendi individuaalne tundlikkus.

8.2. Mõju üksikisikutele ja elanikkonnale

Organismi võime (või selle puudumine) sinna sattunud võõraineid eemaldada ja rikutud füsioloogilist tasakaalu taastada sõltub otsustaval määral ümbritsevatest tingimustest ja organismi enda molekulaarbioloogilisest potentsiaalist. Põhimõtteliselt on kõik taimed ja loomad võimelised teatud määral eemaldama organismist üsna kõrges kontsentratsioonis looduslikke või muid võõraineid eritumise teel (näiteks vees lahustuvate metaboliitide kujul) või sidudes neid oma kudedes ( näiteks halogeenitud orgaanilised ühendid rasvkudedes). Kõiki lagunemise, eritumise ja ladestumise (sidumise) protsesse nimetatakse eritumiseks (või eliminatsiooniks); need võivad kehas esineda kas järjestikku või samaaegselt (mis on vähem levinud). Mõju(W) võib kujutada neeldunud ainete kontsentratsioonide summa (K) miinus eraldunud ainete (E) kontsentratsioonide summa (E) erinevuse integraalina aja jooksul t

Sellest on selge, et subletaalsele kontsentratsioonile on võimatu läheneda, kui E väärtus on lähedane K-le. Seetõttu algab igasugune sõltuvuse "kokkupuude - doos" kõver nullist.

Riis. 8.1. Kokkupuute ja annuse suhe.

Igasugune kokkupuude algab toksilisuse künnisega, millest madalamal aine mõju ei tuvastata (täheldatud mõju kontsentratsioon, NOEC – kontsentratsioon, millest madalamal mõju ei täheldata). See vastab eksperimentaalselt määratud kontsentratsiooniläve kontseptsioonile (madalaim täheldatud efekti kontsentratsioon, LOEC – minimaalne kontsentratsioon, mille juures aine mõju täheldatakse). Kasutatakse ka kolmandat parameetrit: Maksimaalne vastuvõetav toksilise aine kontsentratsioon (MATC) - kahjuliku aine maksimaalne lubatud kontsentratsioon (kodumaises kirjanduses kasutatakse terminit MPC - maksimaalne lubatud kontsentratsioon). MPC leitakse arvutuste teel ja selle väärtus peaks jääma NOEC ja LOEC vahele. Selle väärtuse määramine hõlbustab asjaomaste ainetega vastuvõtlike organismidega kokkupuute riski hindamist.

Kõrvalsündmuse aeg ja mõju ei pruugi alati üksteisega korreleeruda. Esineb märgatavaid biokeemilisi muutusi, käitumishäireid, füsioloogilise/morfoloogilise tasandi subletaalsete nähtuste erinevaid vorme, organismi surmani viivaid pikaajalisi (hilinenud) kahjulikke mõjusid ja lõpuks kiiret surma. Siin loetletud nähtused ei esine alati näidatud järjestuses. Suurendades eritumise kiirust, näiteks neerude kaudu või ainuraksete organismide puhul läbi rakuseinte, võib toksiline kontsentratsioon taas langeda "talutava" väärtuseni. Lisaks võivad ensüümsüsteemid, mis on algselt pärast regenereerimist kahjuliku aine poolt inaktiveeritud, taastada oma metaboolse aktiivsuse ja soodustada detoksikatsiooni.

8.2.1. Molekulaarbioloogilised mõjud

Kahjuliku aine bioakumulatsiooni maht sõltub eelkõige selle omadustest, keskkonnatingimustest, eksogeensetest teguritest ja organismi enda endogeensetest teguritest. Kahjulikud ained võivad pärineda veest ja õhust (otsene sissevõtmine) või toiduahela kaudu (kaudne omastamine). Tasakaal ühelt poolt kahjuliku aine sissevõtmise protsessi ning teiselt poolt akumuleerumise ja eritumise vahel sõltub suuremal määral organismi sisemistest protsessidest, st selle võimest akumuleeruda ja vabastada kahjulikke aineid. . Mõned organismid on välja töötanud teatud mehhanismid kogunemisprotsessi hoidmiseks teatud "talubtavates" piirides. Näiteks kalad ja koorikloomad töötlevad (metaboliseerivad) aromaatseid süsivesinikke kergemini kui enamik molluskeid. Lisaks on kala keha võimeline reguleerima vase ja tsingi sisaldust lihastes, kuid ei saa seda teha seoses elavhõbedaga (Minamata haigus). Paljud veeputukad koguvad oma kehasse metalle nende kontsentratsiooni tasemel keskkonnas.

Väga väikeste metallidega kokkupuute korral ladestavad mõned ensüümid varus olevaid metalle "kontrolli all" ja ladestavad need metallid väävlit sisaldavate metallorgaaniliste ühendite kujul. Näiteks merkaptaanide tioolrühmadel (otseses tõlkes "elavhõbeda püüdmine") on happelised omadused ja nad moodustavad raskmetallide ioonidega sooli (merkaptiide). See reaktsioon vastab ühele tuntuimale konkureerivale ensüümi inhibeerimise teele, kusjuures eelistatud reaktsioonipartnerid on Au, Cd, Hg, Pb ja Zn. Selliseid väävlit sisaldavaid metallorgaanilisi ühendeid nimetatakse metaltioniinideks.

Hiljutised uuringud tubaka suitsetamise toksiliste mõjude kohta on näidanud, et inimese neerukoores leidub kõrge kontsentratsioon kaadmiumi tioniini. Rasked suitsetajad on nende hulgas, kes puutuvad kokku selle metalli suurte annustega, mis võib põhjustada kroonilist neerukaadmiumimürgitust ja neerude proksimaalsete tubulaarrakkude pöördumatut kahjustust. Suitsetajatel leiti, et kaadmiumi sisaldus neerukoores on kaks korda kõrgem kui mittesuitsetajatel. Üle 50% kaadmiumist ladestub metallotioonide kujul, ülejäänud osa kaadmiumist on seotud erineva iseloomuga ligandidega. Tsinktioniinide (nagu ka tioniinide vase) sisaldus jääb muutumatuks koos kaadmiumi hulga suurenemisega neerukoores. Samal ajal suureneb järk-järgult kaadmiumi kontsentratsioon, mis võib põhjustada funktsionaalseid häireid.

Paljud ensüümid on spetsiifiliselt inhibeeritud keskkonnast kehasse sattuvate kemikaalide poolt. Selline inhibeerimine toimub näiteks aktiivse tioolrühma reaktsiooni tulemusena oksüdeeriva ainega. Sel juhul muudetakse merkaptaanid väävliühendite kaudu, mis on sarnased peroksiididega, sulfoonhapeteks ja seejärel disulfiidideks. Näiteks tsüsteiin muundatakse tsüstiiniks disulfiidsilla moodustumisega. Transformatsioon mitmete tsüsteiinirühmade peptiidides ja valkudes viib sageli mõne ensüümi katalüütilise aktiivsuse kadumiseni.

Tsüaniidid inhibeerivad ensümaatilisi reaktsioone mitmel viisil: nad moodustavad paljude metalliioonidega stabiilseid komplekse või elimineerivad need ja muudavad ensüümi inaktiveeritud vormiks. Tsüaniidid reageerivad ka karbonüül- ja proteesrühmadega või lõhuvad disulfiidsildu. Tuntuim on vaske sisaldava ja katalüüsiva respiratoorse ensüümi – tsütokroom-c-oksüdaasi blokeerimine, millega kaasneb vase valentsi muutus.

Kuna ensüümid katalüüsivad tuhandeid keemilised reaktsioonid, saab selgeks, et kõik muutused nende struktuuris mõjutavad põhjalikult nende spetsiifilisust ja regulatiivseid omadusi. Näiteks on riboflaviinkinaasi ensümaatilise aktiivsuse pärssimine. See ensüüm on riboflaviini (vitamiin B1) fosfaadikandja ja vajab loomarakkude normaalseks toimimiseks Mg2+, Co2+, Mn2+ katioonide olemasolu. Ca2+ katioonid pärsivad selle ensüümi aktiivsust. Taimed seevastu vajavad Mg2+, Zn2+ või Mn2+, samas kui Hg+, Fe2+ ja Cu2+ osutuvad tugevateks inhibiitoriteks.

8.2.2. Ainevahetuse ja regulatsiooniprotsesside häired rakus kemikaalide mõjul

Ainete toimel võivad häirida rakus toimuvad ensüümide poolt reguleeritud metaboolsed reaktsioonid – "raku ainevahetus". Keemilised ained, mis reageerivad hormoonidega koos teiste regulatsioonisüsteemidega, põhjustavad kontrollimatuid muutusi. Kui keskkonnas oleva mürgise aine mõjul muutub geneetiline kood, siis ei saa organism ensüüme aktiivsel kujul sünteesida.

Mürgiste metallide poolt põhjustatud süsivesikute oksüdatiivse lõhustamise reaktsioonide rikkumine: glükoosi fosforüülimist ensüümi heksokinaasi toimel aeglustavad eriti vase- ja arseeniühendid. Ensüümi fosfoglütseraatmutaas, mis osaleb 3-fosfoglütseriinhappe muundamisel 2-fosfoglütseriinhappeks, katalüütilisi omadusi nõrgestavad elavhõbedaühendid.

Mitmed orgaanilised ühendid, nagu pentaklorofenool, trietüülplii, trietüültsink ja 2,4-dinitrofenool, katkestavad oksüdatiivse fosforüülimisreaktsiooni etapis hingamise keemiliste protsesside ahela. Sel juhul redokssüsteemid ei tööta, kuid ATP moodustumine jätkub, mis põhjustab hingamise suurenemist.

Lindaan, koobalt ja seleeniühendid segavad rasvhapete lagunemist. Veel pole selge, kas need häired tekivad B-oksüdatsiooni protsessis atsetüülkoensüümil A või mõjutavad need ka tsitraaditsüklit. Insektitsiidide pikaajalisel kokkupuutel kaladega tuvastatakse toime aditiivsus ja ensümaatiline aktiivsus suureneb rasvade sünteesis.

Maksa mikrosoome, mis teostavad ainevahetust steroidhormoonide ja rasvhapete moodustumisel, saab kas võõrainete toimel stimuleerida või nende aktiivsust pärssida. (Arvesse tuleks võtta ka mikrosoomi kahjustusest tingitud muutusi endoplasmaatilistes retikulaarrakkudes.) Orgaanilised fosforhappe estrid CS2 ja CO põhjustavad mikrosoomide ensümaatilise aktiivsuse vähenemist.

Paljude kloororgaaniliste ühendite ja polüaromaatsete süsivesinike mõju mikrosoomide ensümaatilisele aktiivsusele on tõestatud. Klordaan, dieldriin, PCB-d ja DDT põhjustavad selliste steroidhormoonide nagu androgeenide, östrogeenide ja glükokortikoidide hüdroksüülimise (desaktiveerimise) kiirenemist. Valkude bioloogilise sünteesi käigus kahjustuvad eriti kergesti tiooli sisaldavad aminatsüül-tRNA süntetaasid juba mainitud oksüdeerivate ainete mõju tõttu.

Taimede reguleerimis- ja kasvuprotsessides puutuvad nende rakud kokku "auksiinitaoliste" herbitsiidide toimega. Laialdaselt tuntud on diklorofenoksüäädikhape (2,4-D), mis blokeerib selektiivselt lehttaimede kasvu ja mida kasutatakse nisukasvatuses. Väga madalates kontsentratsioonides on "auksiini" herbitsiididel samad taimekasvu soodustavad omadused nagu looduslikel fütohormoonidel (nt indolüül-3-äädikhape). Kui neid kasutatakse suurtes kontsentratsioonides taimede tapmiseks, häirivad need rakkude normaalset arengut ja kasvu ning lõpuks tapavad need. Ebanormaalne kasv on põhjustatud nukleiinhapete metabolismi häiretest; sünteetilised auksiinid reageerivad tõenäoliselt ensüümide proteesrühmadena. Loomadel on kilpnäärmehaiguste korral teada normaalse kasvu ja arengu häired. Neid võivad põhjustada näiteks kloororgaanilised pestitsiidid ja PCB-d ning silmatorkav sarnasus on bifenüülide ja kilpnäärmehormooni türoniini (bifenüüleetri) struktuuris.

8.2.3. Mutageensus ja kantserogeensus

Juba aastaid on teada, et üldlevinud ained, nagu DDT, PCB-d ja polüaromaatsed süsivesinikud (PAH), võivad olla mutageensed ja kantserogeensed (tabel 8.1.).

Nende ohtlik mõju inimestele avaldub nende õhus ja toiduainetes sisalduvate ainete pikaajalisel kokkupuutel.

Tabel 8.1.

Näited kantserogeneesi initsiaatoritest ja promootoritest

Algatajad	promootorid
Keemilised ühendid
PAH-id (polükondenseeritud aromaatsed süsivesinikud) Nitrosamiinid Guanidiin Dimetüülnitrosamiin Dietüülnitrosamiin N-nitroso-N-metüüluurea 1,2-dimetüülhüdrasiin	Croton õli Kloroform Sahhariin (küsitav) Tsüklamaat Fenobarbitaal
Bioloogilised omadused
kantserogeenne; Kokkupuude enne kokkupuudet promootor; Piisab üks kord tutvustused; Mõju on pöördumatu ja aditiivne; Konkreetset lävikontsentratsiooni ei ole; Mutageenne toime	Ise ei ole kantserogeenne; Tegevus toimub pärast algataja välimus; See võtab kaua aega mõju; Esialgu on toime pöörduv ja mitte aditiivne; Lävikontsentratsioon sõltub kokkupuuteajast, doosist; Mutageenne toime puudub

Loomkatsete põhjal saadud andmete kohaselt toimub kantserogeenne toime kaheastmelise mehhanismi tulemusena: " genotoksiline initsiatsioon" Ja "epigeneetiline edendamine". Algatajad DNA-ga interaktsiooni käigus põhjustavad nad pöördumatuid somaatilisi mutatsioone ja piisab väga väikesest initsiaatori annusest; eeldatakse, et selle mõju jaoks ei ole kontsentratsiooniläve, millest allpool seda ei esine.

promootor Kasvaja ilmnemiseks on vaja pikemat aega kehaga kokku puutuda. Promootorid on väga olulised, kuna need suurendavad initsiaatori toimet ja nende endi mõju kehale on mõnda aega pöörduv. Loomkatsete põhjal on näidatud, et fenobarbitaal, DDT, TCDD, PCB-d ja kloroform on promootorid. Hepatokartsinogeenide soodustavat toimet tuvastatakse nn preneoplastiliste rakkude moodustumise suurenemisega.

PAH-de (nt bensopüreenid), nitroaromaatsete ühendite ja paljude pestitsiidide – tüüpiliste veekogudesse ja pinnasesse sattuvate keemiatoodete – mutageenne toime on juba tõestatud. Paljudel ühenditel on genotoksiline potentsiaal, st nad on võimelised põhjustama olulisi geneetilisi muutusi. Mutageenid võivad põhjustada geneetilisi mutatsioone või põhjustada suuremate biokeemiliste üksuste (näiteks kromosoomid, DNA) mutatsioone, aduktide moodustumist, ahela katkemist ja võimetust struktuuri taastada. Mutatsioonide järgmised etapid võivad olla kromosoomiaberratsioon, kromatiidivahetus jne.

Mutatsioonide tekkimise protsessi saab kergesti ette kujutada alküülivate ainete reaktsioonide näitel. Alküülrühmade sisseviimisel DNA alustesse (näiteks guaniin) eemaldatakse viimased DNA-st, mis viib alusjärjestuse paljunemise lakkamiseni DNA ahelas. Nitritid aitavad kaasa ka mutatsioonidele, mille käigus tsütosiin deamineeritakse uratsiiliks või adeniin hüpoksantiiniks (joonis 8.2.).

Joon.8.2. DNA alused, mis deamineeruvad alusteks, millel on samuti võime DNA-ga seonduda (transkriptsiooni ajal on võimalik a-vahetus, z - suhkur)

Kuna uratsiil ja hüpoksantiin on samuti võimelised liitumisreaktsioonideks, nagu tümiin ja guaniin, põhjustab see muutusi DNA ahela transkriptsioonis.

Kemikaalide kaalutletud mõju geenidele, olenevalt sellest, kas see esineb sugurakkudes või somaatilises, toob kaasa kas pärilikud muutused või fenotüübilised muutused organismis. Tavaliselt nimetatakse mutageenseteks mõjudeks ainult neid, mis põhjustavad pärilikke muutusi valgu struktuuri määrava geeni nukleotiidjärjestuses.

Mittereplitseeruvates somaatilistes rakkudes põhjustavad transkriptsiooniprotsessi moonutused pöördumatuid DNA kahjustusi ja sellest tulenevalt muutusi raku fenotüübis. Kuid kuna sellised muutused ei ole päritud, ei saa neid nimetada geneetilisteks selle mõiste tavapärases tähenduses.

Kromosomaalsed aberratsioonid sugurakkudes põhjustavad embrüo surma või vastsündinute arengu kõrvalekaldeid. Kemikaalide põhjustatud mõju somaatilistele rakkudele, nagu mitoosihäired, on raskesti äratuntav ja raskesti ennustatav. See on tingitud asjaolust, et sellised rakud isoleeritakse ja asendatakse tervetega keha enda poolt.

Peamised kriteeriumid mutageneesi (kantserogeneesi) esinemiseks kemikaalide mõjul

· Ensüümide aktiveerumine, muutused DNA-s, aga ka teistes makromolekulides ja nukleofiilsetes rühmades kokkupuutel elektrofiilsete ainetega.

· Rakud on ainult osaliselt võimelised eemaldama DNA keemiliselt modifitseeritud lõike ja taastama selle struktuuri.

· Kemikaalide võime ensüüme aktiveerida sõltub suuresti raku tüübist ja selle arengufaasist (proliferatsioonifaas), samuti organismi tüübist.

· Kantserogenees on mitmeastmeline protsess, mida juhivad sünergistlikult toimivate tegurite jada, mis sõltuvad osaliselt vähiraku "mikrokeskkonnast".

• Kasvaja promootorid on ainult tinglikult mutageensed, kuid mutageensed kemikaalid võivad olla kasvaja promootorid; mutatsioonid ainult teatud tingimustel viivad kasvajate tekkeni.

· Keemilised kantserogeenid toimivad kas otse (ilma metaboolse aktivatsioonita, nt alküülhalogeniidid, epoksiidid, sulfaatalküüleetrid) või kaudselt metaboliitide kaudu (pärast eelaktiveerimist biokeemilise oksüdatsiooni või hüdroksüülimise tulemusena, nagu PAH-id, aso-, N-nitrosoühendid). , aromaatsed amiinid, metallid).

8.2.4. Mõju organismide käitumisele

Väga tundlik tunnus keemilise aine toksilisuse hindamisel on biokeemilistele ja füsioloogilistele protsessidele avalduva kogumõju tulemusena organismi käitumise häirete uurimine. Siin osutub JIK50 andmete üldistatud ekstrapoleerimine kõige olulisematele "organismi reaktsioonidele" võimatuks. Testitud kemikaalid olid arochlor 1254 (PCB-de segu), samuti insektitsiidid klordaan, dieldriin ja endriin. Leiti, et LC50 määramiseks vajalikust oluliselt madalamad kontsentratsioonid (näidatud ainete kontsentratsiooni vähendamise koefitsientidega 14,5; 14; 11,5 ja 9) olid piisavad selgeks muutuseks käitumises, mis on tingitud kokkupuutest kemikaalidega. Kalade subletaalse mürgisuse määramisel kasutati toksiiniga kokkupuute tunnustena ujumisfunktsioonide muutusi.

8.3. Kahjulike ainete mõju biotsenootilisel tasemel

Toksikoloogias laialdaselt kasutatavate keskmiste registreeritud näitajate (füsioloogilised, funktsionaalsed, biokeemilised jne) võrdlust organismide kontroll- ja katserühmades võib käsitleda ainult eelhinnang toksilised ilmingud. Tuleb teada, kuidas mürgikoormuse suurenemine mõjutab looduslike populatsioonide ja biotsenooside toimimist ja stabiilsust. Ainult sel juhul saab ökoloogilises toksikoloogias rääkida ohututest kokkupuutetasemetest.

Mürgise koormuse suuruse ja toksilise toime raskuse suhe kvantitatiivses toksikoloogias esitatakse tavaliselt annuse ja mõju seosena, mis on astmeline või alternatiivne. Doossõltuvuse argumendina kasutatakse kõige sagedamini mürgiste ainete sisaldust keskkonnaobjektides või uuritavates organismides. Toksiline toime peegeldab vastava taseme bioloogilise süsteemi reaktsiooni.

Näiteks enamik autoreid, mis põhinevad plii, elavhõbeda jt kõrgel afiinsusel raskemetallid Valgumolekulide SH-rühmadele, on arvamusel selle mehhanismi juhtivast rollist mürgistuse tekkes. Nende rühmade blokeerimine viiakse ellu paljude üksikute organite ja kehasüsteemide füsioloogiliste, biokeemiliste ja funktsionaalsete reaktsioonidega. Doosisõltuvus koordinaatides "mürgise aine tase kehas - ensüümi aktiivsuse vähenemine" võrreldes konkreetse ensüümsüsteemiga on joonisel fig. 8.3. Toksilise aine Skr1 teatud doosil hakkab vastavate ensüümsüsteemide aktiivsus langema kuni nende täieliku mahasurumiseni. Loomulikult avaldub nende süsteemide teatud inhibeerimisel (Skr2-le vastava toksilise toime taseme saavutamisel kahjustused üksikutele rakustruktuuridele ja nende funktsioonidele, mis on seda tüüpi mürgistuse suhtes kõige tundlikumad (vt joonis 8.3., B). jt märkisid, et kvantitatiivsete muutuste üleminek uude kvalitatiivsesse seisundisse (alternatiivne efekt) vastab joobetunnuste avaldumisele järgmisel, rohkem kõrge tase bioloogiliste süsteemide organiseerimine. Meie puhul põhjustab astmeline sõltuvus molekulaarsel tasemel Skr2 teatud läviväärtusel alternatiivse efekti kudede ja elundite tasemel. Elundi talitluse kahjustus saavutab toksilise koormuse suurenedes järgmise Skr3 läviväärtuse, mille juures on võimalik organismi surm. Veelgi enam, organismide populatsioonis on teatud kriitiline arv isendeid, millest allpool on selle olemasolu võimatu (vt joonis 8.3., C).

Riis. 8.3. Molekulaarse (A), rakulise koe (B), populatsiooni (C) ja biotsenootilise (D) taseme bioloogiliste süsteemide toksilised mõjud. Skr1, Skr2 , Skr3 , Skr4, vastavad toksilise faktori taseme läviväärtused.

On alust arvata, et see kriitiline olukord vastab teatud protsendile "mõjutatud" isikutest. Astmeline suhe "mürgise teguri tase - mõjutatud üksikisikute arv" on aluseks üleminekule organismide koosluse organisatsiooni järgmise taseme, biotsenoosi, saatuse alternatiivsele hindamisele.

Vaatamata käsitletud näite lihtsustatud olemusele võime rääkida üldised põhimõtted toksiliste mõjude ilmingud bioloogiliste süsteemide erinevatel tasanditel, määrates seega kindlaks toksikoloogia ja ökotoksikoloogia erinevate valdkondade huvialad, samuti nende metoodilise ühtsuse.

Pärisorganismides on mõjutatud palju süsteeme, millel on teatud toksilise teguri suhtes erinev taluvus. Paljude toksiliste ilmingute esinemine suurendab paratamatult efektiivsete annuste ulatust. Igal järgneval integratsioonitasandil (organismiline, populatsioon, biotsenootiline) on oma spetsiifilised kahjustuste ja selle hüvitamise protsessid.

Järelikult iseloomustab populatsiooni või biotsenoosi kui omavahel seotud indiviidide või nende rühmade süsteemi juba nende esialgse heterogeensuse tõttu mitmesugused reaktsioonid mis tahes välismõjud. Tekib omamoodi pärilikult fikseeritud liigisisese varieeruvuse reserv, mis avaldub ühelt poolt üksikute alampopulatsioonirühmade mitmesugustes reaktsioonides toksilisele keskkonnareostusele; teisalt on see tingitud spetsiifilise populatsiooni ja biotsenootiliste mehhanismide olemasolust, mis kompenseerivad toksilise teguri poolt põhjustatud ebasoodsaid muutusi süsteemi struktuuris ja funktsioonis.

Seoses eelnevaga peaks annuse ja toime sõltuvuse organismiülene olemus võtma arvesse järgmisi asjaolusid:

· Kvantifikatsioon Dooside määramine hõlmab toksiliste mõjude mõõtmist, mis ei kajasta mitte ainult mürgiste ainete keskmist taset keskkonnaobjektides või -organismides, vaid populatsioonide ja biotsenooside kui heterogeensete objektide eripära, mille elemendid on toksiline toime erineva intensiivsusega. Näiteks võib see olla toksiliste ainete kogusisaldus või voog, mis on jagatud populatsiooni struktuurile või biotsenoosile vastavateks üksikuteks komponentideks.

· Samamoodi peaks mõju hindamine hõlmama mõningaid süsteemi seisukorra terviklikke näitajaid, mis otseselt kontrollivad selle struktuuri ja funktsioonide stabiilsust. Näiteks viljakuse, asustatud pindala, ellujäämise, arvukuse, liigilise mitmekesisuse jms näitajad.

· Toksilise toime hindamisel organismiülese tasandi bioloogilistes süsteemides tuleb lähtuda toksilisuse esmastest ilmingutest molekulaarsel, raku-koelisel ja organismi tasandil.

· Toksiliste mõjude rakendamisel on vaja arvestada keskkonnategurite suuremat rolli kui teiste süsteemide puhul.

Hoolimata asjaolust, et keskkonnatoksikoloogias kasutusele võetud toksiliste mõjude ja mõjude mõõtmise näitajad on suures osas sarnased hügieenis kasutatavatega (nn epidemioloogilised lähenemisviisid), on sõltuvused, mis peegeldavad näiteks objektide arvu, hävitamise intensiivsust. protsesside, biotsenooside produktiivsuse jne, mida kohaldatakse ainult keskkonnatoksikoloogias.

Mürgiste ainete sisalduse suurenemine keskkonnas ja eelkõige pinnases põhjustab alati nende ainete kontsentratsiooni suurenemist taime- ja loomaorganismides. Näib, et olukord on äärmiselt lihtne: piisab mürgiste ainete sisalduse teadmisest keskkonnaobjektides, et ennustada nende akumuleerumist taimestikus, vastavalt nende sisaldusele taimestikus - fütofaagides jne, määrates seeläbi mürgisuse. koormus elustiku üksikutele komponentidele.

Reaalsetes tingimustes mõjutavad neid protsesse aga paljud mehhanismid, mida on raske arvesse võtta. Kõik nende ilmingute mitmekesisus võib jagada kahte mõjutegurite rühma:

· Territooriumi ruumiline mosaiik ja saastetasemete erinevus, mis on määratud tehnogeense mõju spetsiifikast, keskkonna kohalikest pinnase-klimaatiliste ja füüsikalis-keemiliste tingimustega.

Taime- ja loomakoosluste ökoloogia tunnused, sh toiduratsiooni liigiline ja hooajaline eripära, elupaikade heterogeensus, rändevood jne.

Abiootiliste keskkonnategurite mõju. Vaatleme näiteks keskkonna happesuse mõju teatud toksiliste ainete kogunemisele elustikus. Atmosfääriõhu üheks prioriteetseks saasteaineks on vääveldioksiidi emissioon, mille oksüdeerumise tulemusena täheldatakse sademevee pH langust (nn happevihmad). Sellise vihmavee ärajuhtimine läbi mullahorisontide toob kaasa pinnasevee ja veekogude pH languse. Seega on vääveldioksiidi heitkoguste muundamise lõplikuks lüliks veeökosüsteemid, millesse kuhjuvad suured alad ja seetõttu on mürgised tagajärjed kõige tugevamad. Jõgede ja veehoidlate vee hapestumise tulemusena täheldatakse mõjusid, mis ei ole seotud mitte ainult madala pH otsese toksilise mõjuga hüdrobiontidele, vaid ka muude tegurite kaudse mõjuga.

Kuna mürgiste elementide lahustuvad vormid on füsioloogiliselt aktiivsemad, on mõned kaasnevad abiootilised tegurid, sealhulgas sadestumise, hüdrolüüsi ja komplekside moodustumise protsessid, eriti olulised, mis lõpuks määravad elementide toksilisuse loodusliku vee elustikule. kehad. Nende tegurite hulka kuuluvad:

toksiliste elementide adsorptsioon raua, mangaani ja paljude muude elementide hõljuvatele osakestele või hüdroksüülidele;

· anioonide olemasolu reservuaarides, mis moodustavad halvasti lahustuvaid anorgaanilisi ühendeid (sulfaadid, fosfaadid, karbonaadid jne), mis on aktiivselt sorbeeritud põhjasetete poolt;

reservuaari vee karedus, soolsus ja pH.

Lisaks puhtkeemilistele vastastikmõjudele võivad mitmete elementide metaboolsete omaduste ja toksilisuse muutused hõlmata muldade ja veekogude mikrobioota. Seega on suure tähtsusega pinnases ja põhjasetetes leiduv bakterite kompleks, mis võib anaeroobsetes ja aeroobsetes tingimustes kaasa aidata mitmete toksiliste elementide keemiliste vormide muutumisele ja nendega seotud toksilisuse muutumisele.

Elavhõbe võib olla näiteks: intensiivsed bioloogilise metüülimise protsessid toimuvad kõige intensiivsemalt põhjasetete pinnakihtides. On teada, et nende protsesside intensiivsus on võrdeline vesikeskkonna pH väärtusega. Nendes tingimustes sõltub reservuaari happesusest ka metüül- ja dimetüülelavhõbeda akumuleerumine põhjaloomastikus ja planktonis ning samal ajal ka järgmise troofilise tasemega loomades. Seda illustreerivad hästi andmed ja , mis lõid otsese seose elavhõbeda kogunemise vahel ahvena lihastesse, olenevalt Loode-Venemaa järvede vee pH-st (joonis 8.4.).

Seega on reaalsetes looduslikes ökosüsteemides mistahes saasteained kompleksse komponentide segu allikaks, mille bioloogilist kuhjumist elustiku poolt ja nende toksilisust ei ole alati võimalik ette näha. .

Riis. 8.4. Elavhõbeda sisalduse sõltuvus ahvena lihastes vee pH väärtusest reservuaarides [, 1996].

Dieetide roll . Kuna mürgiste ainete sisalduse ja keemilise vormi sõltuvus ülalmainitud looduskeskkonna parameetritest raskendab mürgiste mõjude mõõtmise otsest määramist ainult selle saastatuse astme järgi, on vastuvõetavam hinnata annust toksiliste ainete sattumise tase elustiku komponentidesse.

Maapealsete biotsenooside korral on mürgistel ainetel elusobjektideni jõudmiseks kaks võimalust. Esiteks on see mürgiste ainete otsene tarbimine õhu kaudu taimede, kopsude või elundite kaudu, mis neid loomadel asendavad. Veeökosüsteemides on see saasteainete otsene sissevõtmine veest, näiteks veeorganismide poolt selle filtreerimise tõttu.

Teine viis on seotud mürgiste ainete esialgse akumuleerumisega pinnasesse (taimede puhul), taimestikus (fütofaagiliste loomade puhul) ja loomades (kiskjate puhul). Võib näidata, et otsene sisenemistee on oluliselt halvem kui mürgiste ühendite toiduga tarbimine mullast taimedesse ja edasi mööda toiduahelaid. Kõik see määrab toiduratsioonide koostise erilise rolli mürgiste ainete kogunemisel. Tuleb märkida, et looduslikes tingimustes on selline olukord praktiliselt võimatu, kus toimub ainult ühe toksilise teguri mõju. Sagedamini on probleem mitme mürgise aine koostoimes. Toksikoloogia soovituste kohaselt on efektiivsete kontsentratsioonide liitmine lubatud ja summaarne toksiline koormus määratakse loomade seedetraktis leiduvate toksiliste ainete kontsentratsioonide summeerimisel, mis on seotud vastavate kontsentratsioonidega loomadel taustal.

Seedetrakti sisu kasutamine mürgikoormuse taseme hindamiseks on põhjendatud ka seetõttu, et elupaika iseloomustab reeglina reostusmosaiik. Sellisel juhul annab toksiliste ainete sisaldus laia toitumisalaga loomade toidus mingi tervikliku hinnangu populatsiooni toksilise koormuse kohta.

Toitude roll toksiliste mõjude hindamisel on eriti oluline loomade võrdlemisel erinevat tüüpi elavad samades piirkondades. Väikestel imetajatel erinevad pliisisaldused erinevate liikide loomade skeletis 4-5 korda. Vastavalt kaadmiumi sisaldusele maksas - vastavalt 50 korda (joon. 8.5.).

Rolli rõhutamine keskkonnategurid toksilise koormuse kujunemisel märgime ka õõnespesitsevate lindude organismides selgelt avalduvat toksiliste elementide omastamise liigispetsiifilisust. Ühes raskmetallidega saastunud biotoobis koos elades on viimaste sisaldus linnu-kärbsenäpi toidus 1,4-3,0 korda suurem kui rasvatihasel ning kogukoormus tekib plii, tsingi, kaadmiumi kõrgenenud tasemest. ja vask toidus , ületas taustaterritooriumide oma kõigi liikide puhul vastavalt 10 ja 3,8 korda. See asjaolu tuleneb ka liigi ökoloogilistest iseärasustest ning on tingitud üsna väikestest erinevustest toitumise ja toidukogumiskohtade eripäras. Kui tihane kogub toitu puude võra (põhilise osa toidust moodustavad liblikõielised röövikud), siis kärbsenäpp on mitmekülgsem, tema toidukoostis on väga mitmekesine ja sõltub sageli biotoobi olemusest. Toidus on mardikad ja kahevõrud, kelle hulgas on palju sekundaarseid tarbijaid.

Iseloomulik on, et toiduratsiooni eripärast tulenevad liigierinevused mürgiste elementide akumuleeritud tasemetes on seda olulisemad, mida suurem on looduskeskkonna üldine saastatus.

Väikeste imetajate tüübid

I - puuhiir; II - põldhiir; III - hallhiired; IV - punaselg-hiir; V - pankrott; VI - näkk.

Looduse ruumilise ja ökoloogilis-funktsionaalse heterogeensuse rollsüsteemid. Kõige olulisem hetk, mis määrab mürgiste ainete kogunemise taseme elemendid elustiku komponentide kaupa – terry ruumiline heterogeensus torii. Reaalsetes tingimustes avaldavad keskkonna- ja kliimategurid oma katkevust paljudel ajalis-ruumilistel skaalal ning moodustavad looduslike populatsioonide elupaigast teatud ökoloogilise mosaiigi, määrates seeläbi nende struktuuri. Selle looduskeskkonna loodusliku mosaiigi katteks on õhuvoolude ebatasasusest, maastiku iseärasustest ja muudest territooriumi geograafilistest parameetritest tingitud saasteväljade heterogeensus. Seega on bioloogiliste objektide toksiliste ainete sisalduse erinevused ja seega ka need saasteainete vood, mis sisalduvad organismide eraldi ruumiliste rühmituste kaudu biotsenoosides üldises aineringes, looduslike ja tehnogeensete tegurite koosmõju.

Territooriumi toksilise lagunemise probleemis on võimalus ruumiline liikumine bioloogilised objektid. See viitab võimalusele säilitada "mõjutatud" populatsioone ja biogeotsenoose, täiendades neid pidevalt puhtamate või täiesti saastamata piirkondade taimede ja loomadega.

Samal ajal piirab fütotsenooside täitumist seemnete või vegetatiivsete võrsete ruumilise hajumise võimalus. Loomapopulatsioonid on reeglina ruumiliselt liikuvamad, isendite pidev sissevool puhastelt aladelt võib saastunud alade populatsiooni oluliselt "lahjendada". Seega võib toksilise mõju mõõt, mille määrab mürgiste ainete sisaldus loomorganismides, sõltuda mitte ainult ala otsesest saastumisest, vaid ka puhtamate elupaikade olemasolust läheduses, kust on võimalik loomade pidev rändel sissevool.

Nagu eespool märgitud, integreerib laia toitumisalaga loomade toksiline koormus ja nende rändel liikumine teatud määral toksilise keskkonnareostuse ruumilist heterogeensust. Toitumise maht ja koostis ei iseloomusta aga mitte ainult elupaika, vaid peegeldavad ka üksikute populatsioonide ja organismide alampopulatsioonirühmade energiavajadust. Viimane asjaolu põhjustab sageli üksikute liikide ja populatsioonisiseste rühmade kaupa kogunenud toksiliste ainete sisalduse erinevusi.

Paljud andmed näitavad vanuse tunnused mürgiste ainete kogunemine. Seega täheldati väikeste imetajate puhul ületalvinud, vanimate loomade puhul piirnorme; madalamad tasemed on suguküpsetel ja ebaküpsetel aastastel lastel.

Tähistage soolised erinevused mürgiste ainete kogunemisel. Kõige sagedamini on meestel kõrgem tase. See võib olla tingitud vajadusest omada suuremat energiapotentsiaali, mis tuleneb nende rollist rahvastiku aktiivse hierarhilise struktuuri säilitamisel. Need ja muud looduslikes tingimustes elavate isaste ja emaste ökoloogia tunnused (loomade igapäevane aktiivsus, üksikute kasvukohtade suurus, sigimises osalemine jne) on ilmselt taandatavad loomade energiakuludeks ja sellest tulenevalt. , tarbitud toidu kogusele ja sellega kaasnevatele mürgistele ainetele.

Olgu veel kord märgitud üks oluline seaduspärasus, mille järgi loomade maksimaalne diferentseerumine (liik, vanus, sugu) nende poolt mürgiste ainete akumuleerumise osas avaldub kõige suuremal määral koos kasvava keskkonnareostusega.

Ülaltoodud faktid näitavad seda toksiliste ainete tase elustiku komponentide poolt akumuleeritud elemendid sõltuvad mitte ainult tehnogeensete heitkoguste tasemel (see on ilmne), aga ka suurel määral mida kontrollivad mitmed välised tegurid. keskkond, aga ka kõige olulisemad populatsioonisisesed protsessid. Looduslikke süsteeme saastavad toksilised ained lülitatakse bioloogilisse tsüklisse taime- ja loomapopulatsioonide elulise aktiivsuse tõttu. Samal ajal muudavad populatsioonid, mis on omavahel seotud heterogeensete indiviidrühmade süsteemid, neid voogusid vastavalt oma ökoloogilisele ja funktsionaalsele eripärale, määrates seeläbi toksiliste ainete kogunenud tasemete heterogeensuse ja kokkupuutele reageerimise.

Loomulikult ei saa toksilise toime mõõtu, mida peetakse doosiks (toksikoloogias on see keha koormus), iseloomustada mõne elustiku toksiliste ainete sisalduse keskmiste väärtustega. Selline meede peaks ühelt poolt kajastama üksikute organismide metaboolsete protsesside varieeruvust, mis põhjustab nende poolt homogeensetes rühmades kogunenud toksiliste ainete taseme varieeruvust, ja teisest küljest võtma arvesse alampopulatsiooni heterogeensust. rühmad selle näitaja poolest.

Nagu populatsioonitasandi süsteemide ökotoksikoloogiline reaktsioon Vaatleme otseste toksiliste mõjude ning populatsioonimehhanismide ja looduskeskkonna poolt vahendatud (modifitseeritud) mõjusid.

Otsene toksiline toime. On ilmne, et mürgiste ainete kuhjumisest imetajaorganismides ja toksikoloogia raames üksikasjalikult käsitletud kahjustuste tunnused peaksid ilmnema mitte ainult looduslikest populatsioonidest pärit imetajatel, vaid teatud spetsiifilisusega ka teistes elustiku objektides. Enamasti saab selliseid otsese toksilise toime mõju eristada bioloogiliste süsteemide funktsioneerimise molekulaarsel ja raku-koe tasemel. See on tingitud asjaolust, et võimsate endogeensete homöostaatiliste mehhanismide olemasolul mõjutavad elutingimuste muutumine suborganismi näitajaid kõige vähem. Samuti on oluline, et praegu on selliste kõrvalekallete diagnoosimiseks hästi välja töötatud kvantitatiivsed meetodid.

Üks selgemaid otsese mürgise mõju näitajaid on biokeemilised muutused, mis on kõige spetsiifilisemad konkreetsete toksiliste ainete mõjule. Toksikoloogiast on teada, et paljude ksenobiootikumide sattumine soojavereliste loomade organismi stimuleerib reaktiivsete hapnikuliikide teket. Nende radikaalide inaktiveerimise molekulaarsete mehhanismide rikkumise või ülekoormuse korral on võimalik kiirendada vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesse ja lipiidide peroksüdatsiooniproduktide akumuleerumist. Neid protsesse blokeerivad endogeensed antioksüdandid – vitamiinid A ja E. Lipiidide peroksüdatsiooniproduktide kuhjumine soojavereliste loomade poolt toksilise keskkonnareostuse tingimustes on seotud endogeensete kaitseressursside ammendumisega. Selle tagajärjeks on ksenobiootilise metabolismi biomembraanide ja ensümaatiliste süsteemide struktuuri rikkumine, s.o. mürgistusnähtude ilmnemine. Kõige selgemalt saab biokeemilisi häireid diagnoosida loomadel, kes elavad pidevalt toksilise kokkupuute tingimustes.

Näiteks on näidatud, et saastunud piirkondades asuvate tihaste tibude maksas on lipiidide peroksüdatsiooni intensiivsus peaaegu kaks korda kõrgem kui puhastel aladel. Sarnane pilt on ka kärbsenäpil. Märgitud tasemed korreleeruvad hästi plii, tsingi ja vase akumuleerumisega tibude luustikus. Sama liigi puhul täheldati saastunud aladel olevate tibude maksas vitamiinide E ja A taseme olulist, peaaegu kahekordset langust. Viimased näitajad on korrelatsioonis ka raskmetallide sisaldusega organismides.

Otsese toksilise mõju sellise mõju hindamisel tuleb silmas pidada, et käsitletud näitajad on registreeritud looduslikes tingimustes elavatel organismidel. See tähendab, et üksikisikud, kellel on maksimaalselt väljendunud joobeseisundi tunnused ja kes sel põhjusel ei vasta rangetele keskkonnanõuetele, saab populatsioonist välja arvata.

Kuid igal juhul toimib looduskeskkond omamoodi filtrina, mis neid näitajaid korrigeerib. Sellepärast, erinevalt looduslikes tingimustes tehtud laborikatsete puhul, mille mürgikoormuse tase on sama kui laborikatsetega, mis on määratud mürgiste ainete sisaldusega keskkonnaobjektides, ei ole sageli võimalik diagnoosida konkreetsete otseste mürgisusnähtude esinemist. loomad.

Toome veel ühe näite, mis illustreerib öeldut. On teada, et enamik looduskeskkonna saasteaineid põhjustab loomadel selgelt väljendunud perifeerse ja kesknärvisüsteemi kahjustuste tunnuseid. Tavaliselt täheldatakse neurotoksilisi ilminguid madalad tasemed mõjud, mis eelnevad teistele kliinilised tunnused. Teatud neuropsüühilised nihked, mis sel juhul väljenduvad välisele stiimulile reageerimise kiiruse ja loomade käitumise muutumises, ei vii mitte ainult looma zoosotsiaalse staatuse muutumiseni, vaid ka ebaadekvaatse reaktsioonini. loomadest ohtu. See ilmnes hirvehamstrite puhul, kui dieldriiniga mürgitatud loomad vähendasid järsult reaktsiooni kiskja varju ilmumisele. Ainuüksi sel põhjusel tuleks sellised loomad populatsioonist valdavalt elimineerida.

Vaatamata nendel juhtudel ilmselgele mürgiste mõjude otsesele põhjustamisele saasteainete sattumisel loomorganismidesse, ei saa käsitletud näitajaid pidada superorganismi taseme mõjudeks, st rangelt võttes ökotoksikoloogilisteks mõjudeks. Pigem teistmoodi. Süsteemi ökotoksikoloogilise reaktsiooni määravad mitte niivõrd biokeemiliste või muude kõrvalekallete tõsidus, vaid nende põhjustatud muutused populatsiooni struktuuris, mis on tingitud näiteks organismirühmade arvu vähenemisest kõige enam. tundlik toksiliste ainete suhtes.

Looduskeskkonna roll ökotoksikoloogilise toime realiseerimisel. Käsitletava probleemi puhul on oluline, et looduslikud populatsioonid ei ole evolutsioonilisedvalmis reageerima keskkonna keemilisele reostusele. See tähendab, et selliste süsteemide reaktsioon mürgisele koormusele ei lähe kaugemale nende "traditsioonilisest" reaktsioonist, mis on tüüpiline supraorganismilise taseme süsteemidele, nende tavapäraste looduslike, kliima- ja muude keskkonnatingimuste muutustele.

Populatsiooni reaktsioonina mürgisele koormusele võib käsitleda mitmeid üldisi populatsiooni tunnuseid: morfoloogilisi näitajaid (välimus ja sisemus, organomeetrilised indeksid jne), tootlikkuse ja arvukuse näitajaid, soo- ja vanuselist struktuuri jne. Nende ja teiste ökotoksikoloogilise mõju näitajate olulisuse tõttu on populatsiooni elujõulisuse määravad sigimisprotsessid, mis võimaldavad viimastel säilitada oma arvukust keemiliselt saastunud keskkonnas.

See kõige olulisem rahvastikuprotsess on mitu järjestikused etapid ja etapid. Raskmetallidega intensiivse keskkonnareostuse piirkondades asuvate väikeimetajate populatsioonide seisundi analüüsimisel märgiti: 1) oogenees, mille käigus moodustuvad emasloomade munasarjades esmastest munarakkudest küpsed munad; 2) sünnieelne periood (embrügenees); 3) sünnijärgne periood, sealhulgas loomade areng sünnist puberteedieani ja sigimises osalemine.

Selgus, et maksimaalsed kaod (95%), mis on taustal ja saastatud aladel ühesugused, tekivad oogeneesi käigus. Kõige vastupidavamaks osutusid embrüogeneesi etapid, mille puhul reproduktiivkaotus ei ületanud 20%. Sünnijärgse arengu staadiume iseloomustavad ka suured kaod, mis ulatuvad saastunud piirkondades 55%-ni ja taustapiirkonnas 20%-ni. Reproduktiivkaotuste võrdlus näitab, et toksilise faktori roll sugurakkude moodustumise ja emakasisese arengu etappides on nõrgalt väljendunud, mis viitab saasteainete toksilise toime ebaolulistele ilmingutele emaste organismides. Suurim mõju oli sünnijärgsel perioodil, mis hõlmab indiviidide arengut sünnist puberteedieani ja sigimises osalemist. Sel perioodil on mürgisuse ilming otseselt seotud elupaiga kvaliteediga.

Rändeprotsesside roll. Eespool käsitletud toksiliste tegurite mõju sigimisprotsessi üksikute etappide näitajatele ei määra veel üheselt populatsiooni saatust ja selle jätkusuutlikku olemasolu. Määrava tähtsusega on oskus numbreid hoida. Paljud autorid rõhutavad, et loomade ränne toimib oluline funktsioon populatsioonide säilitamisel. Samas märgitakse, et rändeprotsesside roll ja intensiivsus väikeimetajatel on eriti kõrgendatud nii loodusliku kui ka inimtekkelise päritoluga pessimaalsetes elupaikades. Pangahiirte püügikõverate analüüsi põhjal näidati, et toksilise koormuse gradiendis on keskkonna kvaliteedi muutudes täheldatav istuv- ja rändloomade arvukuse pidev muutus. Samas kasvas loomulikult ka paiksete isendite arvukus keskkonna ja elupaiga kvaliteedi taastudes, saavutades maksimumi madala mürgikoormusega aladel ja selle taustal. Kõige selgemalt kasvas mürgikoormuse kasvades migrantide osatähtsus väikeimetajate populatsioonis.

Mürgiste emissioonide allika lähedal asuvate tugevalt degradeerunud elupaikade tingimustes on istuvate isendite stabiilsete asulate loomine keeruline, mis viitab elupaiga äärmisele ebasoodsusele selle liigi jaoks ja loomade täieliku elutsükli jooksul eksisteerimise võimatusele. Kaldahiirte populatsiooni esindavad nendes tingimustes peamiselt rändavad isendid naabruses asuvatest soodsamatest elupaikadest, mis asuvad saasteallikast kaugemal.

Matemaatilised modelleerimismeetodid on näidanud, et otsese mürgise kahjustuse piirkond, kus väikeimetajate populatsioon järsult väheneb või kaob täielikult, sõltub konkreetsetest tingimustest. Kui intensiivne toksiline reostus katab kõige soodsamad elupaigad ja külgnevad territooriumid ei taga rändajate tõttu loomapopulatsiooni täiendust, siis võib mõjutatud alade kogupindala oluliselt ületada intensiivse reostuse ala (joonis 8.6.I).

Võimalik on ka vastupidine variant, kui külgnevate territooriumide ohtrate, mürgisest mõjust puutumata ja elamiskõlblike loomade olemasolu suudab hoida oma arvukust piisavalt kõrgel tasemel, piirates rändel liikumisest tingitud toksiliste kahjustuste tsooni (joonis 8.6.II). .

hea" biogeocenoos, saab lähtepunktiks ökosüsteemi reaktsiooni uurimisel toksilisele mõjule olla orgaanilise aine varude ja akumuleerumise dünaamika uurimine. Looduslikes fütotsenoosides on selleks võimalik hinnata maapealset ja maa-alust fütomassi, varusid taimse päritoluga surnud orgaaniline aine, puittaimestiku hooajaline või aastane juurdekasv, aastane allapanu Lisaks on meetodeid, mis iseloomustavad otseselt taimkatte tootlikkust, hävimisprotsesside kiirust jne. Kokku kogutuna võimaldavad need näitajad järeldada et aine ja energia kogunemisprotsessid oleksid tasakaalus nende tarbimisega, et hinnata, kas see süsteem on teiste suhtes "doonori" või "vastuvõtjaga", st kas see täidab oma ülesandeid suuremate süsteemide suhtes. See on märkimisväärne, kuna ökosüsteemi seisundi hindamisel on oluline roll vaadeldava loodusliku kompleksi ruumilise skaala valikul. Teisisõnu võivad seisundinäitajad olla kohalikul tasandil "halvad", kuid ruumisuhted suudavad seda kõrvalekallet suurema mastaabiga looduslike komplekside tasandil mingil määral kompenseerida.

Teine näitajate rühm on seotud looduslike ökosüsteemide bioloogilise mitmekesisusega. Vastavalt Ashby vajaliku mitmekesisuse seadusele on süsteemil kõrge stabiilsus väliste ja sisemiste häirete blokeerimiseks ainult siis, kui sellel on piisav sisemine mitmekesisus. Seetõttu võib bioloogilise mitmekesisuse näitajaid käsitleda ökosüsteemi seisundi hinnanguna.

Selliste bioloogilise mitmekesisuse näitajate hulka kuulub ka koosluste liigiline koosseis. Inimeste sissetungiga looduslikesse ökosüsteemidesse, sealhulgas nende mürgistesse reostustesse, kaasneb osade kõige vähem vastupidavate liikide kadumine ning nende asendumine vastupidavamate liikide ja vormidega toob kaasa domineerivate liikide muutumise ja koosluste struktuuri muutumise.

Toome näitena väljaande, mis analüüsib populatsiooni dünaamikat ja mulla mikrofloora liigilist mitmekesisust Tšernobõli tuumaelektrijaama piirkonnas. Sõnumi andmed on haruldane juhtum looduslike biogeotsenooside kvaliteedi taastamiseks, mis on määratud bioloogilise mitmekesisuse näitajatega. Tehti kindlaks, et mikrolülijalgsete koguarv taastus 2-3 aastat pärast õnnetust sügavuti elavate väikeste mullaorganismide tõttu, nende elurikkus ulatus 5 aastaga vaid 50%-ni tõrjest ning alates 1993. aastast taastus maapinna elurikkus. -algasid elulised liigid. Liikide arv kõigis mullahorisontides ulatub praegu 75-80ni % kontrolli alt.

On hästi teada, et haripunktikooslusi iseloomustab suurim tasakaal orgaanilise aine tootmis- ja hävitamisprotsesside vahel. Sellega seoses rõhutame, et uut tüüpi organismide tekkimine viitab selgelt nende protsesside muutustele. Liigilise mitmekesisuse suurenemine kulminatsioonikooslustes ja veelgi enam selle vähenemine ei ole looduslike süsteemide stabiilsusele soodne, vaid tähendab struktuuriliste ümberkorralduste ja stabiilsuse kadumise algust. Need näitajad peegeldavad otseselt looduslike süsteemide degradeerumist, elupaikade muutumist ja sellega kaasnevat uute liikide esilekerkimist koos üldise loomapopulatsioonide arvukuse vähenemisega.

Looduslike ökosüsteemide seisundi diagnoosimise märgatav keerukus ja ebaselgus ei välista vajadust kehtestada teatud ühtne lähenemine, mis võimaldab territooriumi klassifitseerida ökoloogilise häda astme järgi. Praeguses etapis lahendatakse seda ülesannet Vene Föderatsiooni keskkonnakaitseseaduse raames, mille kohaselt kehtestatakse territooriumi järgmine gradatsioon vastavalt selle rikkumise astmele.

Vene Föderatsiooni territooriumi piirkonnad, kus „majanduslike ja muude tegevuste tulemusena toimuvad looduskeskkonnas stabiilsed negatiivsed muutused, mis ohustavad elanikkonna tervist, loodusseisundit. ökoloogilised süsteemid, taimede ja loomade geneetilised fondid”, kuulutatakse välja keskkonnaavarii tsoonid (artikkel 58).

Vene Föderatsiooni territooriumi lõigud, kus selle tulemusena majanduslik tegevus"looduskeskkonnas on toimunud põhjalikud pöördumatud muutused, mille tulemuseks on elanikkonna tervise oluline halvenemine, loodusliku tasakaalu rikkumine, ökoloogiliste süsteemide hävimine, taimestiku ja loomastiku halvenemine". ökoloogilise katastroofi tsoonid (Art. 59).

1992. aastal kiitis Vene Föderatsiooni keskkonnakaitse ja loodusvarade ministeerium seaduse rakendamiseks heaks territooriumide ökoloogilise olukorra hindamise kriteeriumid keskkonnaavarii ja ökoloogilise katastroofi tsoonide kindlaksmääramiseks, mille kohaselt hävitatakse mitu etappi. looduslike ökosüsteemide kohta.

Ökoloogilised ohutsoonid hõlmama territooriume, mille bioloogiline tootlikkus ja ökosüsteemi stabiilsus on märgatavalt vähenenud, säilitades samal ajal võimaluse taastada nende looduslik seisund. Sellistel maadel on oodata nende majandusliku kasutuse loomulikku vähenemist ja kavandatakse nende pinnaparandust. Selliste osaliselt häiritud territooriumide osakaal ei tohiks ületada 5-20% kogupindalast. Pange tähele, et isegi normaalsetes tingimustes, st stabiilsetes ökosüsteemides, millel puudub ilmselge antropogeenne mõju, võib häiritud maade suhteline pindala ulatuda 5-ni. %. Mõnikord saab looduslike ökosüsteemide degradatsiooni astet määrata vaadeldava territooriumi inimtekkelise transformatsiooni kiiruse põhjal. Ökosüsteeme võib pidada stabiilseks, kui aastas ei muudeta üle 0,5% nende pindalast. Ökoloogilise ohu tsoone iseloomustab transformatsioonimäär 1-2% pindalast aastas.

Ökoloogilised kriisipiirkonnad (ökoloogiline hädaolukord) hõlmavad territooriume, kus bioloogiline tootlikkus on tugevalt langenud ja stabiilsus kaob, ökosüsteemi häired, mida on raske taastada, mis viitab nende valikulisele majanduslikule kasutamisele ja nõuavad nende seisundi põhjalikku parandamist. Sellised alad võivad ulatuda 20-50% kogu ökoloogilise kriisi pindalast ja inimtekkeliste muutuste määr on 2-3% aastas.

Ökoloogilise katastroofi tsoonid (keskkonnakatastroof) hõlmavad territooriume, kus tootlikkus on täielikult kadunud, praktiliselt korvamatud häired, mis välistavad need territooriumid täielikult majanduslikust kasutusest ja nõuavad radikaalset parandamist (näiteks pinnasekatte asendamist). Häiritud maade osakaal ületab sel juhul 50% ökoloogilise katastroofi tsooni kogupindalast. Inimtekkelise transformatsiooni määr sellistes tsoonides ulatub 4% või rohkem pindalast aastas.

Tuleb märkida, et antud hinnangud territooriumi ökoloogilisele häiringule on tinglikud, lõpliku hinnangu kahjustuse astmele saavad anda vaid eksperdid, kes võtavad arvesse kõiki territooriumi iseärasusi, mida võib käsitleda kui looduslikku üksikut. kompleksid, jõgede valgalad, traktid ja ainult mõnel juhul halduspiirkonnad. Mõnede hinnangute kohaselt moodustavad ökoloogilise katastroofi tsoonid Venemaal 1–16% kogu territooriumist.

Pange tähele, et kasutusele võetud territooriumi pingerida tuleks käsitleda sunnitud kompromissina tipptasemel säästlikkus ja objektiivsed nõuded loodusvarade ratsionaalseks kasutamiseks.

Andes üldhinnangu biogeotsenootilise astme süsteemide ökoloogilise toksikoloogia probleemide olukorrale, märgime nende ebapiisavat kaasaegset arengut. Selle põhjuseks on mitmed objektiivsed asjaolud: ökoloogiliste süsteemide struktuurse, funktsionaalse ja dünaamilise korralduse suur keerukus. Nende reaktsioonide mittelineaarsus mürgistele mõjudele ei võimalda reeglina kvantitatiivselt ennustada nende reaktsiooni ega vigastuste mõju. Selliste süsteemide olekut iseloomustavate näitajate suur varieeruvus, mille määrab mitte ainult nende kõikumiste juhuslikkus, vaid ka süsteemide struktuur. "Mälu" olemasolu ökoloogilistes süsteemides: süsteemi käitumine sõltub selle ajaloost, nii et mõjule reageerimise ennustamiseks ei piisa selle oleku teadmisest antud ajahetkel, tuleb arvestada konkreetsete ökosüsteemide evolutsiooniprotsessi mustrid ja vastavad suktsessioonietapid.

Kõik eelnev raskendab ja muudab võimatuks süsteemide reaktsiooni biotsenootilisel tasemel vormistamise doosi-mõju seose vormis. Toksiliste mõjudega ökoloogiliste süsteemide elujõulisuse, stabiilsuse ja reservvõimekuse hindamine praeguses etapis on võimalik ainult kogemuste ja üldiste teaduslike, sealhulgas intuitiivsete ideede põhjal.