Toxicita látok zo skupiny závisí od ich chemické zloženie, množstvo pôsobiace na organizmus, cesta vstupu, mechanizmy a trvanie účinku, podmienky vonkajšie prostredie, citlivosť, počiatočný stav tela a množstvo ďalších faktorov.

Druhy toxicity

Rozlišuje sa akútna a chronická toxicita látok, čím sa určuje ich účinok na organizmus a nebezpečenstvo pre človeka. V ochrane rastlín sa používajú najmä s akútnou toxicitou, ktorá poskytuje rýchly účinok proti škodlivým organizmom. Vo zvláštnych prípadoch, keď použitie veľkého množstva predstavuje nebezpečenstvo užitočné organizmy a ľudia, využívajú svoju chronickú toxicitu tak, že do návnad zavádzajú malé množstvá toxických látok a tieto návnady každý deň počas týždňa aktualizujú (napríklad používanie krvných antikoagulancií -).

Faktory ovplyvňujúce toxicitu

Pre rôzne organizmy je mierou toxicity dávka - množstvo toxickej látky na jednotku merania objektu, ktorá spôsobuje určitý účinok. Vyjadruje sa v jednotkách hmotnosti vo vzťahu k jednotkovej hmotnosti ošetrovaného objektu (µg/g, mg/kg), objemu (koncentrácia v µg/ml, mg/l) alebo na objekt (µg/jednotlivec). Pri posudzovaní toxicity látky sa vždy berie do úvahy všeobecný biologický zákon vývoja živých bytostí: životaschopnosť druhu je určená stupňom heterogenity jeho populácie. Na základe toho sa hodnotenie vykonáva pomocou určitého počtu organizmov a podľa nejakého priemerného ukazovateľa. Najčastejšie sa používa dávka, ktorá spôsobí 50% účinok (inhibícia niektorého vitálneho procesu) alebo 50% smrť experimentálnych organizmov. V prvom prípade sa takáto dávka označuje ako účinná dávka ED50, v druhom prípade sa nazýva smrteľná alebo SD 50 alebo 50. Tieto ukazovatele sa používajú aj na určenie stupňa odolnosti populácie voči určitým typom organizmov a ich selektivity.

V súlade s moderné nápadyČo sa týka jedov, akékoľvek chemické činidlo po vstupe do tela musí interagovať so špecifickým chemickým receptorom, ktorý je zodpovedný za prechod životne dôležitej biochemickej reakcie. Tento receptor sa nazýva „miesto účinku“. Toxicita látky pre organizmus bude závisieť od toho, koľko jedu sa dostalo na miesto pôsobenia, ako silno a na ako dlho je biochemická reakcia blokovaná a aký je význam tejto reakcie pre život organizmu. Z tohto dôvodu každý faktor, ktorý ovplyvňuje procesy vstupu látky do tela, jej „správanie“ v ňom a interakciu s receptorom, spôsobuje zmenu toxicity.

Toxicita látky pre živý organizmus tiež závisí od dávky toxickej látky a trvania expozície. V určitom rozmedzí, so zvyšujúcou sa dávkou a expozíciou, sa účinok úmerne zvyšuje.

Trvanie expozície závisí v najväčšej miere od chemickej, tepelnej odolnosti a fotostability, ako aj od prchavosti látky. Chemicky stabilné a málo prchavé látky dlhodobo pretrvávajú na rastlinách a v pôde. Účinnosť a trvanie účinku syntetických pyretroidov je do značnej miery určené ich fotostabilitou.

Z podmienok prostredia má najväčší vplyv na toxicitu teplota. Pod jeho vplyvom je možné zmeniť aktivitu samotnej látky a reakciu tela. So zvyšovaním teploty sa zvyšujú straty z upravovaného povrchu, ale jeho toxicita môže súčasne stúpať napríklad s tvorbou toxickejších látok (prechod tiónových izomérov na tiolové izoméry). Zároveň v podmienkach optimálna teplota telo sa stáva citlivejším na toxické látky v dôsledku zvýšených metabolických procesov.

Všetky pôdne faktory, ktoré ovplyvňujú zachovanie v pôde, budú mať vplyv na toxicitu liečiv. So zvýšením obsahu organickej hmoty a častíc bahna v pôde sa sorpcia pôdnym komplexom prudko zvyšuje. V dôsledku toho sa množstvo látky v pôdnom roztoku znižuje, jeho účinnosť sa znižuje a v dôsledku toho sa musí zvýšiť spotreba.

Toxicita jedu závisí aj od rýchlosti aktívnej alebo pasívnej difúzie látok cez rôzne tkanivá. Čím vyššia je rýchlosť penetrácie, tým väčšia je toxicita zlúčeniny, pretože možnosti jej ukladania sú znížené. Mnohé organizmy majú tiež vnútorné štrukturálne bariéry, ktoré bránia toxickým látkam dostať sa do životne dôležitých centier.

Toxicita jedu, ktorý prenikol na miesto účinku, závisí od stupňa podobnosti molekuly toxínu s molekulou receptora. Potrebu takejto podobnosti molekúl potvrdzuje fakt, že toxicita mnohých látok závisí od štruktúry molekuly a priestorového usporiadania atómov. Insekticídna aktivita syntetických pyretroidov závisí od počtu aktívnych stereoizomérov v prípravku. Táto závislosť bola zaznamenaná u fungicídov zo skupiny triazolov (metalaxyl), γ-derivátov kyseliny aryloxyfenoxypropiónovej atď.

Indikátory toxicity

Ako už bolo spomenuté, univerzálnym meradlom toxicity pre škodlivé organizmy je dávka toxickej látky – množstvo liečiva, ktoré spôsobuje určitý účinok. Zvyčajne sa vyjadruje v jednotkách hmotnosti na jednotku hmotnosti škodlivého organizmu (miligramy na kilogram).

Indikátory toxicity sú označené abecednými symbolmi označujúcimi veľkosť účinku:

• SD (smrteľná dávka) = (

Toxicita- to je vlastnosť niektorých chemické zlúčeniny a látky biologickej povahy, keď vstupujú v určitých množstvách do živého organizmu (človeka, zvieraťa a rastliny), spôsobujú poruchy v jeho fyziologické funkcie, čo má za následok príznaky otravy (intoxikácia, choroba) a pri ťažkej otrave - smrť. T. indikátorom je toxická dávka. Existujú exogénne a endogénne otravy. Pri exogénnej otrave sa jed dostáva do tela z prostredia človeka. Pri endogénnych intoxikáciách dochádza k otravám toxickými metabolitmi, ktoré sa môžu vytvárať alebo hromadiť v organizme pri rôznych ochoreniach, najčastejšie spojených s dysfunkciou vnútorných orgánov (obličky, pečeň a pod.). V toxikogénnej fáze otravy, keď je toxické činidlo v organizme v dávke schopnej spôsobiť konkrétnu akciu existujú dve hlavné obdobia: obdobie resorpcie, ktoré trvá, kým sa nedosiahne maximálna koncentrácia jedu v krvi, a obdobie eliminácie, od tohto momentu až do úplného vyčistenia krvi od jedu. Toxický účinok sa môže vyskytnúť pred alebo po absorpcii (resorpcii) jedu do krvi. V prvom prípade sa to nazýva miestne a v druhom - resorpčné. Existuje aj nepriamy reflexný účinok.

IN lekárska prax výraz T. má aj druhý význam ako miera nezlučiteľnosti látky so životom a je prevrátená k priemernej smrteľnej dávke (koncentrácii), t.j. 1/LD50 (1/LC50). Pri experimentálnom stanovení parametrov toxicity na zvieratách za štandardných podmienok (pozri tabuľku) sa študuje vzťah účinku a dávky, ktorý sa potom analyzuje pomocou štatistických metód (napríklad probitová analýza).

Štandardné experimentálne podmienky na získanie toxikometrických parametrov

Index	Živočíšne druhy	Podmienky praxe
Priemerná smrteľná koncentrácia vo vzduchu spôsobujúca smrť 50 % pokusných zvierat v dôsledku vdýchnutia látky, LC 50	Myši s hmotnosťou 20 ± 2 gramy Potkany s hmotnosťou 220 ± 40 gramov	Inhalácia 2–4 ​​hodiny s dobou sledovania 2 týždne
Priemerná smrteľná dávka spôsobujúca smrť 50 % pokusných zvierat, LD 50	To isté	Úvod do žalúdka brušná dutina, aplikovaný na kožu
Prah dráždivého účinku na sliznice horných dýchacích ciest a očí, Lim ir	Akýkoľvek druh	Inhalácia po dobu 15 minút
Prahová hodnota pre jednorazové (akútne) pôsobenie toxickej látky, Lim ac	Dva typy (požadované potkany)	Inhalácia počas 4 hodín, štúdie sa uskutočňujú 15 minút po naplnení, použite aspoň 2 integrálne metódy

V klinickej toxikológii sa T. študuje oddelene. lieky– ako závažnosť možných škodlivých účinkov liekov na organizmus. Čím sú tieto vplyvy intenzívnejšie, tým je vyššia T. drogy. O liečivé využitie Farmakologický (biologický) účinok lieku je zameraný na normalizáciu narušených funkcií tela. V prípade predávkovania liekmi alebo precitlivenosti na ne, hlavné farmakologický účinok sa prejavuje v zosilnenej forme a prechádza do toxického účinku. V prípadoch, keď toxický účinok bol výsledkom selektívneho vplyvu lieku, hovorí sa o selektívnom T. Pri niektorých liekoch je vzdialenosť medzi terapeutickými a minimálnymi toxickými dávkami (terapeutická šírka) malá, a preto si ich praktické použitie vyžaduje osobitnú opatrnosť. u iných je naopak terapeutická šírka dostatočne veľká na to, aby umožnila bezpečné variácie dávky v rámci významných limitov. T. je zovšeobecnený ukazovateľ reakcie tela na pôsobenie látky, ktorý je do značnej miery určený mechanizmom a charakteristikami jej povahy toxický účinok. Povaha toxického účinku látky sa zvyčajne vzťahuje na vlastnosti mechanizmov toxického účinku, vlastnosti patofyziologických procesov a symptómov intoxikácie, dynamiku ich vývoja v čase, ako aj ďalšie aspekty toxického účinku látka. Tieto vlastnosti tvoria základ pre toxikologickú (fyziologickú) klasifikáciu látok. Založenie T. látok umožňuje chrániť človeka pred ich škodlivý vplyv a má veľký význam pri riešení otázok ochrany jeho zdravia a bezpečnosti životné prostredie.

Zdroje: Metódy na stanovenie toxicity a nebezpečenstva chemických látok, editoval Sanotsky I.V. –M., 1970; Klinická toxikológia. Návod. Lužnikov E.A. -M., 1982.

Toxicita sa objavuje a možno ju skúmať iba počas interakcie chemická látka a biologický systém (bunka, izolovaný orgán, organizmus, populácia).

Vznik a vývoj reakcií biologického systému na pôsobenie toxikantu, ktoré vedú k jeho poškodeniu (t. j. narušeniu jeho funkcií, životaschopnosti) alebo smrti, sa nazýva toxický proces.

Mechanizmy vzniku a rozvoja toxického procesu, jeho kvalitatívne a kvantitatívne charakteristiky, sú determinované predovšetkým štruktúrou látky a jej efektívnou dávkou (obr. 1).

Ryža. 1. Hlavné charakteristiky toxického pôsobenia

Formy, v ktorých sa toxický proces prejavuje, však nepochybne závisia aj od typu biologického objektu a jeho vlastností.

Vonkajšie znaky sa volajú prejavov toxický proces. V rade vyššie uvedených definícií toxikológie možno vidieť myšlienku, že jedinou formou prejavu toxického procesu je intoxikácia (otrava). Intoxikácia je skutočne hlavnou a najviac skúmanou formou, no zďaleka nie jedinou formou.

Prejavy toxického procesu sú primárne určené úrovňou organizácie biologického objektu, na ktorom sa študuje toxicita látky (alebo dôsledky jej toxického pôsobenia):

§ bunkový;

§ orgán;

§ organizmy;

§ populácia.

Ak sa skúma toxický účinok na bunkovej úrovni(zvyčajne v pokusoch in vitro), potom sa posudzuje cytotoxicita látky. Cytotoxicita sa zisťuje priamym pôsobením zlúčeniny na štruktúrne prvky bunky.

Toxický proces na bunkovej úrovni sa prejavuje:

· reverzibilné štrukturálne a funkčné zmeny v bunke (zmeny tvaru, afinity k farbivám, počtu organel a pod.);

· predčasná bunková smrť (nekróza, apoptóza);

· mutácie (genotoxicita).

Ak sa v procese štúdia toxických vlastností látok skúmajú ich škodlivé účinky k jednotlivým orgánom a systémom sa posudzuje orgánová toxicita zlúčenín. V dôsledku takýchto štúdií sa zaznamenávajú prejavy hepatotoxicity, hematotoxicity, nefrotoxicity atď., to znamená schopnosť látky, pôsobiacej na telo, spôsobiť poškodenie jedného alebo druhého orgánu (systému). Organotoxicita sa hodnotí a študuje predovšetkým v procese štúdia vlastností (biologická aktivita, škodlivé účinky) nových chemických látok; v procese diagnostiky chorôb spôsobených chemikáliami.

Toxický proces na strane orgánu alebo systému sa prejavuje:

funkčné reakcie (mióza, laryngeálny spazmus, dýchavičnosť, krátkodobý pád krvný tlak, zvýšená srdcová frekvencia, neutrofilná leukocytóza atď.);

choroby orgánov;

· neoplastické procesy.

Zaznamenané toxické účinky látok na základe počtu obyvateľovúroveň môže byť označená ako ekotoxická. Ekotoxické účinky spravidla študujú preventívni lekári buď ako súčasť rutinného rutinného dohľadu alebo v priebehu špecifikovaných štúdií.

Ekotoxicita na úrovni populácie sa prejavuje:

· zvýšenie chorobnosti, úmrtnosti, počtu vrodených vývojových chýb, zníženie pôrodnosti;

· porušenie demografických charakteristík obyvateľstva (vekový pomer, pohlavia a pod.);

· pokles strednej dĺžky života príslušníkov populácie, ich kultúrna degradácia.

Pre lekára sú obzvlášť zaujímavé formy toxického procesu identifikované na úrovni celého organizmu. Sú tiež viacnásobné a možno ich klasifikovať takto:

Ø Intoxikácia - choroby chemickej etiológie;

Ø Prechodné toxické reakcie - rýchlo prechádzajúce, neohrozujúce stavy sprevádzané dočasným znížením kapacity (napríklad podráždenie slizníc);

Ø Alobiotické podmienky - zmena citlivosti tela na infekčné, chemické, radiačné, iné fyzikálne vplyvy a psychogénny stres, ku ktorému dochádza pri vystavení chemickému faktoru (imunosupresia, alergizácia, tolerancia na látku, asténia atď.);

Ø Špeciálne toxické procesy - bezprahové procesy s dlhým latentným obdobím, ktoré sa vyvíjajú u časti exponovanej populácie pod vplyvom chemikálií, zvyčajne v kombinácii s ďalšími faktormi (napríklad karcinogenéza).

Intoxikácia (otrava)

Zo všetkých foriem prejavu toxického procesu je pre lekára najviac študovaná a najvýznamnejšia intoxikácia. Mechanizmy tvorby a vlastnosti priebehu intoxikácie závisia od štruktúry jedov, ich dávok, podmienok interakcie s telom atď. Sú však aj také Všeobecné charakteristiky túto formu toxického procesu.

1. V závislosti od trvania interakcie Intoxikácia chemickou látkou a organizmom môže byť akútna, subakútna a chronická.

Akútna sa nazýva intoxikácia, ktorá vzniká v dôsledku jednorazového alebo opakovaného pôsobenia látok počas obmedzeného časového obdobia (zvyčajne do niekoľkých dní).

Subakútna sa nazýva intoxikácia, ktorá vzniká v dôsledku nepretržitého alebo časovo prerušovaného (prerušovaného) pôsobenia jedovatej látky v trvaní do 90 dní.

Chronický sa nazýva intoxikácia, ktorá sa vyvíja v dôsledku predĺženého (niekedy aj rokov) pôsobenia jedovatej látky.

Pojmy akútne, subakútne, chronická intoxikácia s akútnym, subakútnym, chronickým priebehom ochorenia, ktoré sa vyvinulo v dôsledku kontaktu s látkou. Akútnu intoxikáciu niektorými látkami (horčičné plyny, lewisit, dioxíny, halogénované benzofurány, paraquat atď.) môže sprevádzať rozvoj dlhodobého (chronického) patologického procesu.

2. Obdobia intoxikácie.

Pri akejkoľvek intoxikácii možno spravidla rozlíšiť štyri hlavné obdobia: obdobie kontaktu s látkou, latentné obdobie, obdobie vrcholu choroby a obdobie zotavenia. Niekedy je obzvlášť zdôraznené obdobie komplikácií. Závažnosť a trvanie každého obdobia závisí od typu a vlastností látky, ktorá spôsobila intoxikáciu, od jej dávky a od podmienok interakcie s telom.

3.V závislosti z lokalizácie patologického procesu môžu byť prejavy intoxikácie lokálne a všeobecné.

Miestne nazývané prejavy, pri ktorých sa patologický proces vyvíja priamo v mieste aplikácie jedu. Je možné lokálne poškodenie očí, kože, dýchacích ciest a pľúc a rôznych oblastí gastrointestinálneho traktu. Lokálne pôsobenie sa môže prejaviť alteráciou tkanív (tvorba zápalovo-nekrotických zmien – pôsobenie kyselín a zásad na kožu a sliznice; horčičné plyny, lewisit na oči, kožu, sliznice tráviaceho traktu, pľúca atď. .) a funkčné reakcie (zúženie zrenice pôsobením organofosforových zlúčenín na orgán zraku).

generál sú prejavy, pri ktorých sa na patologickom procese zúčastňujú mnohé orgány a systémy tela, vrátane tých, ktoré sú vzdialené od miesta aplikácie toxikantu. Príčiny všeobecnej intoxikácie sú spravidla: resorpcia toxikantu do vnútorného prostredia, resorpcia produktov rozpadu postihnutých kožných tkanív, reflexné mechanizmy.

Ak má ktorýkoľvek orgán alebo systém nízky prah citlivosti na toxickú látku v porovnaní s inými orgánmi, potom pri určitých dávkach je možné selektívne poškodenie tohto konkrétneho orgánu alebo systému. Látky, na ktoré je prah citlivosti určitého orgánu alebo systému výrazne nižší ako prah iných orgánov, sa niekedy označujú ako selektívne pôsobiace. V tejto súvislosti sa používajú pojmy ako neurotoxické látky, nefrotoxické látky, gapatotoxické látky, pľúcne toxické látky atď.

Vo väčšine prípadov má otrava zmiešaný charakter a je sprevádzaná príznakmi miestnych aj všeobecných plánov.

4. V závislosti od intenzita dopadu toxickej látky (charakteristika určená charakteristikami účinku v závislosti od dávky), intoxikácia môže byť ťažká, stredná alebo mierna.

Ťažká intoxikácia- život ohrozujúci stav. Extrémnou formou ťažkej intoxikácie je smrteľná otrava.

Stredná intoxikácia- choroba, pri ktorej je možný dlhý priebeh, rozvoj komplikácií, nezvratné poškodenie orgánov a systémov, čo vedie k invalidite alebo znetvoreniu obete.

Mierna intoxikácia- končí úplným zotavením v priebehu niekoľkých dní.

4.1. TERMINOLÓGIA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV LIEKOV

Vedľajší účinok podľa definície Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) každý neúmyselný účinok farmaceutického produktu (lieku), ktorý sa rozvinie pri použití u ľudí v bežných dávkach a je spôsobený jeho farmakologickými vlastnosťami.

Nežiaduce reakcie na liek, podľa WHO, - škodlivé, nebezpečné reakcie pre telo, ktoré sa neúmyselne vyvinú pri užívaní liekov v dávkach, ktoré sa používajú u ľudí na prevenciu, diagnostiku a (alebo) liečbu chorôb, ako aj na nápravu a úpravu fyziologických funkcií.

Rozdiel medzi pojmami spočíva v tom, že výskyt vedľajšieho účinku je spojený s farmakologickými vlastnosťami lieku (napríklad výrazný pokles krvného tlaku po užití antihypertenzíva) a môže byť priaznivý aj nepriaznivý, zatiaľ čo nežiaduca reakcia nezávisí od jeho farmakologických vlastností (napríklad rozvoj agranulocytózy po užití sodnej soli metamizolu).

Definícia WHO, ktorá sa používa už 30 rokov, sa aktualizuje tak, aby zohľadňovala závažnosť nežiaducich reakcií na lieky, ako aj reakcie na kontaminanty (napríklad v rastlinných liekoch) a pravdepodobne neaktívne pomocné látky (napríklad konzervačné látky). Ralph Edwards a Jeffrey K. Aronson (2000), môžu byť nasledovné: nežiaduce reakcie alebo nežiaduce liekové reakcie – škodlivé reakcie vyplývajúce zo zásahu spojeného s používaním lieku, ktorý robí ďalšie používanie nebezpečným a vyžaduje profylaxiu alebo špecifickú liečbu, alebo zmena dávkovacieho režimu alebo vysadenie lieku.

Pojmy „nežiaduce reakcie“ (nežiaduce reakcie - Nežiaduce reakcie) a "vedľajšie účinky" (nežiaduce účinky - nepriaznivý účinok) sú zameniteľné, okrem toho, že o reakciách sa hovorí z pohľadu pacienta a o účinkoch z pohľadu lieku.

Vznikajúce nežiaduce reakcie na liek je potrebné odlíšiť od toxických účinkov, ktoré vznikajú v dôsledku prekročenia dávky lieku a nevyskytujú sa pri bežne používaných terapeutických dávkach. Je potrebné poznamenať, že závažnosť toxických účinkov závisí od dávky (napríklad vznikajúce bolesť hlavy pri použití antagonistov vápnika - toxický účinok).

4.2. EPIDEMIOLÓGIA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV

Riziko vedľajších účinkov pri používaní rôznych liekov sa výrazne líši. Pri použití nystatínu alebo hydroxokobalamínu je teda riziko vedľajších účinkov takmer rovná nule, a pri užívaní imunosupresív alebo cytostatík sa zvyšuje na vysoké hodnoty.

Každým rokom sa zvyšuje počet ľudí, ktorí neznesú jednu až niekoľko drog. Frekvencia nežiaducich reakcií a ich závažnosť závisia od individuálnych charakteristík pacienta, jeho pohlavia a veku, závažnosti základných a sprievodných ochorení, farmakodynamických a farmakokinetických charakteristík lieku, jeho dávky, dĺžky užívania, spôsobov podávania ako aj liekové interakcie. Jedným z dôvodov nárastu počtu nežiaducich účinkov je časté iracionálne a neopodstatnené užívanie liekov. Ukázalo sa, že iba v 13-14% prípadov je užívanie drog opodstatnené. Okrem toho zvyšujúca sa prevalencia samoliečby prispieva k nárastu liekových komplikácií.

Predpokladá sa, že vedľajšie účinky sa vyskytujú u 4-29% pacientov užívajúcich rôzne lieky, ale iba 4-6% pacientov sa o tom poradí s lekárom. Z tých, ktorí podali žiadosť, by malo byť hospitalizovaných 0,3 – 2,4 % kvôli rozvinutým vedľajším účinkom, z ktorých 3 % si vyžadujú núdzové opatrenia na jednotkách intenzívnej starostlivosti. V Spojených štátoch sú nežiaduce reakcie jediným dôvodom pre 0,4 % všetkých návštev na klinike. Takmer 85 % z tohto počtu žiadostí o zdravotná starostlivosť končí evidenciou dočasnej pracovnej neschopnosti, zvyšok, ako je uvedené vyššie, si vyžaduje hospitalizáciu. V dôsledku komplikácií medikamentóznej terapie je napísaných približne 80 miliónov ďalších receptov na korektívnu terapiu.

Pri užívaní určitých skupín liekov v ambulantnej praxi: srdcové glykozidy, hormóny, antihypertenzíva, priame a nepriame antikoagulanciá, niektoré diuretiká, antibiotiká, NSAID, perorálna antikoncepcia - vedľajšie účinky

účinky sa vyvíjajú oveľa častejšie. Z vedľajších účinkov v ambulantných podmienkach sa najčastejšie vyskytujú alergické reakcie. Glukokortikoidy môžu spôsobiť asi 40 vedľajších účinkov. A užívanie NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) v dávkach odporúčaných na prevenciu koronárnej trombózy a infarktu myokardu môže spôsobiť poruchy krvotvorby, závažné kožné lézie u 1-2% pacientov a u 8% pacientov - ulceráciu sliznice a krvácanie z horných úsekov Gastrointestinálny trakt. V Spojených štátoch je ročne s takýmto krvácaním hospitalizovaných 50 – 150 pacientov na 100 tisíc ľudí a u 10 % z nich vedú vedľajšie účinky liekov k smrti. Podľa amerických vedcov dlhodobé užívanie perorálnych kontraceptív fajčiarkami nad 40 rokov výrazne zvyšuje riziko vzniku infarktu myokardu v porovnaní so ženami nad 40 rokov. mladý(od 7 do 185 prípadov na 100 tisíc ľudí ročne). Okrem toho sa u takýchto žien zvyšuje výskyt mŕtvice a tromboembólie.

Podľa domácich údajov sa u pacientov v nemocnici vyskytujú nežiaduce reakcie na lieky v 17 – 30 % prípadov (v USA je toto percento o niečo nižšie a predstavuje 10 – 20 %); u 3-14 % z nich to spôsobuje dlhší pobyt v nemocnici (podľa zahraničných zdrojov sa toto číslo blíži k 50 %).

Vo väčšine prípadov je vývoj vedľajších účinkov u hospitalizovaných pacientov spôsobený použitím antibiotík (až 25-30% všetkých vedľajších účinkov), chemoterapeutík, analgetík, psychotropných liekov, srdcových glykozidov, diuretík a hypoglykemických liekov, sulfónamidov a draslíka prípravky. Najčastejšie sa v nemocnici vyskytujú alergické reakcie, ktoré sa prejavujú poškodením kože (až 20-25%). Avšak od celkový počet 75-80% nežiaducich účinkov sú nealergické reakcie, o ktorých sú lekári oveľa menej informovaní. Ide o poškodenie pečene, trombózu a tromboembóliu, poruchy krvotvorby a zrážania krvi, gastrointestinálne lézie, duševné poruchy, zmeny koncentrácií iónov draslíka a sodíka v krvnej plazme, anafylaktické reakcie.

Najčastejšie liekové komplikácie sa vyskytujú u rizikových pacientov:

Pacienti s ochoreniami pečene a obličiek;

Pacienti, ktorí súčasne užívajú niekoľko liekov, čo vedie k ich nekontrolovanej interakcii;

Osoby užívajúce drogy s „úzkym“ terapeutickým rozsahom;

Deti a starší pacienti.

Farmakoepidemiologické štúdie uskutočnené v Škótsku a Spojenom kráľovstve ukázali, že prevalencia liekových komplikácií u gerontologických pacientov sa blíži k 16 %. V staršom a senilnom veku samoliečba a užívanie veľkého množstva liekov (niekedy neprimerane) po dlhú dobu na pozadí zmeny súvisiace s vekom funkcie orgánov a systémov tela a zníženie distribučného objemu liekov. Štúdie ukázali, že súčasné užívanie 2-5 liekov vedie k rozvoju liekových interakcií v 4% prípadov a pri užívaní 20 liekov - v 40-54%. Ďalším dôvodom častého rozvoja nežiaducich účinkov u starších ľudí je farmakodynamika liekov v rôznych vekových obdobiach v dôsledku rozdielnej citlivosti receptorov. Literatúra popisuje pokles citlivosti starších pacientov na pôsobenie β-adrenergných blokátorov a β 2 -adrenergných agonistov, čo je spôsobené dokázaným poklesom počtu β-adrenergných receptorov a ich afinity s vekom; zároveň počet a afinita α-adrenergných a cholinergných receptorov zostáva prakticky nezmenená. Vzhľadom na to, že približne polovica všetkých starších ľudí užíva psychofarmaká s antikoagulanciami alebo antiagreganciami, hlavnými vedľajšími účinkami sú hemoragické komplikácie a gastrointestinálne poruchy (oslabená motilita, ulcerácia). Aby sa predišlo vzniku nežiaducich účinkov, starším a senilným pacientom musí byť predpísaná nižšia dávka liekov (niekedy 1,5-2 krát) v porovnaní s dávkou používanou na liečbu mladých pacientov.

V Spojených štátoch sa vedľajšie účinky liekov u detí vyvíjajú oveľa častejšie ako u dospelých, dosahujú približne 13% a u detí mladších ako 3 roky - takmer 30% prípadov. Asi 21 % z celkového počtu hospitalizovaných detí trpí drogovými komplikáciami.

S osobitnou starostlivosťou a dôkladnosťou je potrebné zvoliť medikamentóznu terapiu (ak je to potrebné) pre tehotné ženy, najmä ak majú lieky teratogénny účinok (pozri kapitolu 6).

Vedľajšie účinky spôsobujú úmrtia približne v 0,1 – 0,24 % prípadov a každé štvrté úmrtie v nemocnici je spojené s komplikáciami spojenými s liekmi, ktoré sa líšia mechanizmom vývoja, patologickými zmenami a klinickými prejavmi. Epidemiologické štúdie v USA ukázali, že z hľadiska frekvencie úmrtí v celkovej štruktúre úmrtnosti zaujímajú liekové komplikácie štvrté miesto po úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia, zhubné nádory,

lei a mŕtvice a vyžiadajú si viac ako 100 000 životov ročne. Podľa metaanalýzy uskutočnenej v USA sú vedľajšie účinky liekovej terapie na 5. až 6. mieste medzi príčinami smrti u hospitalizovaných pacientov.

Smrteľné následky užívania drog u pacientov liečených v nemocnici sa najčastejšie vyskytujú v dôsledku:

Gastrointestinálne krvácanie a komplikácie peptických vredov (pri použití glukokortikoidov, NSAID, antikoagulancií);

Iné krvácanie (pri použití cytostatík);

Aplastická anémia a agranulocytóza (s predpisovaním chloramfenikolu, cytostatík, prípravkov zlata, niektorých NSAID);

Poškodenie pečene (medzi 200 liekmi, ktoré môžu spôsobiť poškodenie tohto orgánu, sa najčastejšie uvádzajú antituberkulotiká a psychofarmaká, cytostatiká, tetracyklín);

Anafylaktický šok, ktorý sa vyvinul po podaní antibakteriálnych liekov (najmä skupiny penicilínov) a prokaínu (novokaín *);

Poškodenie obličiek (pri použití NSAID, aminoglykozidov);

Znížená odolnosť voči infekciám v dôsledku užívania liekov, ktoré majú imunosupresívny účinok (cytostatiká, glukokortikoidy).

Nežiaduce vedľajšie účinky nie sú len vážnym medicínskym a spoločenským problémom, ale aj ekonomickým problémom. Náklady na komplikácie liekovej terapie v USA sa odhadujú na 4,2 miliardy dolárov ročne, vo Švajčiarsku - 70-100 miliónov švajčiarskych frankov. Náklady spojené s liekovými komplikáciami tvoria 5,5 – 17 % celkových nákladov na zdravotnú starostlivosť. Podľa amerických vedcov je priemerná dĺžka hospitalizácie pacienta s vedľajším účinkom lieku 10,6 dňa v porovnaní so zodpovedajúcou hodnotou pri absencii vedľajších účinkov 6,8 dňa.

Tretinu všetkých vedľajších účinkov tvoria potenciálne komplikácie, ktorým sa dá predísť, teda také, ktorým sa dá vyhnúť za podmienok racionálneho užívania liekov.

4.3. KLASIFIKÁCIA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV

LIEKY

Medzi mechanizmami rozvoja nežiaducich vedľajších účinkov možno rozlíšiť 4 hlavné.

Priamy toxický účinok liek, ktorý poškodzuje bunky a tkanivá tela a je závislý od dávky (napríklad škodlivý účinok NSAID na sliznicu tráviaceho traktu).

Farmakokinetický mechanizmus- dôležitú úlohu zohrávajú faktory, ktoré menia farmakokinetiku liečiv, podporujú hromadenie liečiv v organizme a/alebo spomaľujú ich rozklad na neaktívne metabolity. (Napríklad intoxikácia digitalisom sa vyskytuje pomerne zriedkavo, ale u pacientov s poruchou metabolizmu a vylučovaním digoxínu sa riziko intoxikácie niekoľkonásobne zvyšuje.)

Farmakodynamický mechanizmus realizované prostredníctvom receptorov alebo cieľov umiestnených v rôznych orgánoch a systémoch. Napríklad inhibíciou cyklooxygenázy NSAID na jednej strane znižujú závažnosť zápalového procesu (priamy účinok) a na druhej strane zabraňujú vylučovaniu sodíka a vody obličkami (farmakodynamický nežiaduci účinok), čo vedie k rozvoj srdcového zlyhania.

Farmakodynamický mechanizmus môže byť ovplyvnený stavom tela pacienta: napríklad u starších pacientov sa citlivosť na pôsobenie β-adrenergných blokátorov a β 2-adrenergných agonistov znižuje v dôsledku zníženia počtu β-adrenergných receptory a ich afinita s vekom.

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú pri liekové interakcie: najmä pri súčasnom podávaní terfenadínu a erytromycínu sa interval na elektrokardiograme pacienta predlžuje Q-T,čo môže viesť k poruchám srdcového rytmu. Dôvodom tohto javu je spomalenie metabolizmu terfenadínu v pečeni pod vplyvom erytromycínu.

Za zmienku stojí významná úloha farmakogenetických mechanizmov pri tvorbe nežiaducich vedľajších účinkov liekov. Rôzne dedičné zmeny v génoch (alelické varianty) môžu viesť k poruchám farmakokinetiky a/alebo farmakodynamiky liečiv. V dôsledku toho sa mení aj farmakologická odpoveď, vrátane rozvoja nežiaducich vedľajších účinkov.

Bolo vyvinutých niekoľko klasifikácií vedľajších účinkov. Po prvé, vedľajšie účinky možno rozdeliť na:

projektované- spôsobené farmakologickým pôsobením liekov, závislé od dávky, čo predstavuje 80% všetkých prípadov vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyvinúť u ktorejkoľvek osoby;

nepredvídateľné- nesúvisí s farmakologickým účinkom liekov, nezávisí od dávky, vyvíja sa relatívne zriedkavo, vo väčšine prípadov je spôsobený zmenami imunitného systému

spôsobené faktormi prostredia a vyskytujúce sa u vnímavých jedincov.

Predpokladané vedľajšie účinky liekov majú určitý klinický obraz, napríklad hypotenzný účinok pri užívaní β-blokátorov, Parkinsonov syndróm pri užívaní chlórpromazínu (aminazín*) alebo rezerpínu a arteriálna hypertenzia pri užívaní glukokortikoidov. Pri nepredvídateľných vedľajších účinkoch sa klinický obraz vyvíja nepredvídateľne a u rôznych pacientov sa môžu vyvinúť rôzne reakcie na rovnaký liek, čo je pravdepodobne spôsobené genetickými vlastnosťami jednotlivcov.

Podľa povahy výskytu sú vedľajšie účinky rozdelené na priame a nepriame a podľa lokalizácie na lokálne a systémové.

V klinickej praxi sa vedľajšie účinky delia podľa ich priebehu na:

ostré formy- vzniknú počas prvých 60 minút po užití lieku (anafylaktický šok, ťažký bronchospazmus, akútna hemolytická anémia, Quinckeho edém, vazomotorická rinitída, nevoľnosť a vracanie);

subakútne formy- vznikne 1-24 hodín po užití lieku (makulopapulárny exantém, sérová choroba, alergická vaskulitída, kolitída a hnačka spojená s užívaním antibiotík, agranulocytóza a trombocytopénia);

latentné formy- sa objavia 2 dni alebo viac po užití lieku (ekzematózne vyrážky, orgánová toxicita).

Na základe závažnosti klinického priebehu sa rozlišujú nasledujúce skupiny nežiaducich reakcií.

Mierne reakcie: svrbenie kože, žihľavka, porucha chuti. Ide o pomerne stabilné prejavy, keď sa objavia, nie je potrebné liek vysadiť. Nežiaduce účinky vymiznú pri znížení dávky lieku alebo po krátkodobom podávaní antihistaminík.

Reakcie strednej závažnosti - angioedém, ekzémová dermatitída, multiformný erytém, mono alebo polyartritída, toxikoalergická myokarditída, horúčka, hypokaliémia. Keď sa objavia, je potrebné zmeniť terapiu, vysadiť liek a vykonať špecifickú liečbu glukokortikoidmi v priemernej dávke 20-40 mg/deň počas 4-5 dní v nemocničnom prostredí.

Závažné reakcie - stavy, ktoré ohrozujú život alebo predlžujú pobyt pacienta v nemocnici; anafylaktický šok, exfoliatívna dermatitída, Lyellov syndróm s poškodením vnútorných orgánov - myokarditída, nefrotická

syndróm. Ak sa vyskytnú takéto reakcie, je potrebné prerušiť liečbu a súčasne predpísať glukokortikoidy, imunomodulátory a antihistaminiká na 7-10 dní.

Smrteľné reakcie.

Nežiaduce vedľajšie účinky sa tiež delia na závažné a nezávažné. Podľa definície WHO závažné komplikácie Medikamentózna terapia zahŕňa prípady, ktoré majú za následok smrť alebo ohrozenie života, alebo nasleduje hospitalizácia (alebo je predĺžená) a/alebo pretrvávajúci pokles alebo strata schopnosti pracovať a/alebo vrodená anomália. Podľa FDA, do závažné komplikácie Medikamentózna terapia zahŕňa aj prípady vyžadujúce chirurgickú liečbu, aby sa zabránilo trvalému poklesu alebo strate schopnosti pracovať. Podľa metaanalýzy založenej na 39 štúdiách v Spojených štátoch tvoria závažné vedľajšie účinky asi 7 % všetkých komplikácií spojených s užívaním lieku. Každý rok sú závažné vedľajšie účinky liekovej terapie hlásené u viac ako 20 miliónov pacientov v Spojených štátoch.

Podľa klinickej klasifikácie existujú:

všeobecné reakcie tela- anafylaktický šok, Quinckeho edém, hemoragický syndróm;

poškodenie kože a slizníc- Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm, Arthusov fenomén;

poškodenie dýchacích ciest- alergické reakcie, bronchiálna astma, alergická pleuristika a pneumónia, pľúcny edém;

poškodenie kardiovaskulárneho systému- poruchy srdcového vedenia, toxická myokarditída.

Nižšie je uvedená jedna z najbežnejších klasifikácií vedľajších účinkov (podľa WHO), pričom sa zohľadňujú mechanizmy vývoja, čas výskytu a klinické znaky.

Typ A – predpokladané (predvídateľné) účinky.

Primárne toxické reakcie alebo predávkovanie liekom (napríklad zlyhanie pečene pri predpisovaní paracetamolu vo vysokých dávkach).

V skutočnosti vedľajšie účinky a oneskorené reakcie (napríklad sedatívne účinky antihistaminík).

Sekundárne účinky (napríklad hnačka pri predpisovaní antibiotík v dôsledku potlačenia črevnej flóry).

Liekové interakcie (napríklad otrava teofylínom pri užívaní erytromycínu).

Typ B – nepredvídateľné (nepredvídateľné) účinky.

Individuálna lieková intolerancia je nežiaduci účinok spôsobený farmakologickým pôsobením liečiv v terapii.

tikové alebo subterapeutické dávky (napríklad tinitus pri užívaní aspirínu).

Idiosynkrázia (napríklad hemolytická anémia pri užívaní antioxidantov u pacientov s deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy bez spojenia s imunologickými reakciami).

Precitlivenosť alebo alergia (napríklad rozvoj anafylaxie pri užívaní penicilínu v dôsledku imunitných mechanizmov).

Pseudoalergické reakcie (napríklad neimunologické reakcie na rádiokontrastné látky).

Typ C – „chemické“ účinky, ktoré vznikajú pri dlhodobom užívaní liekov: napríklad závislosť od benzodiazepínov alebo nefropatia pri užívaní sodnej soli metamizolu (analgin*), sekundárna nedostatočnosť nadobličiek pri užívaní systémových glukokortikoidov, prejavy chronickej toxicity pri užívaní chlorochínu (retino - a keratopatia).

Typ D – oneskorené (dlhodobé) účinky (reprodukčná dysfunkcia, teratogénne a karcinogénne reakcie: vaginálny adenokarcinóm u dcér žien, ktoré počas tehotenstva užívali dietylstilbestrol; lymfóm u pacientok s dlhodobou imunosupresiou po transplantácii. Abstinenčný syndróm napr. klonidín, opiáty, β-blokátory).

Typ E - nepredvídateľné zlyhanie liečby (znížená účinnosť perorálnych kontraceptív pri súčasnom podávaní induktorov mikrozomálnych pečeňových enzýmov).

Až 75 % všetkých nežiaducich účinkov tvoria reakcie typu A (reakcie závislé od dávky), viac ako 20 % tvoria komplikácie medikamentóznej liečby typu B (reakcie nezávislé od dávky), ktoré sa vyznačujú aj najvyššou mortalitou, menej ako 5 %. sú komplikácie iného typu.

Toxické reakcie.

Absolútne zvýšenie koncentrácie liečiva - predávkovanie

Relatívne zvýšenie koncentrácie liečiva:

■ geneticky podmienené zmeny vo farmakokinetike (absorpcia, metabolizmus, exkrécia) a farmakodynamike (zmeny cieľových molekúl) liečiv;

■ geneticky nedeterminované zmeny farmakokinetiky (súbežná patológia pečene, obličiek, štítnej žľazy;

les, gastrointestinálny trakt, interakcia pri súčasnej preskripcii viacerých liekov) a farmakodynamika (zhoršená receptorová senzitivita - vznik status asthmaticus pri nekontrolovanom nadmernom príjme inhalačných β-adrenergných agonistov) liečiv.

Dlhodobé reakcie, ktoré sa nevyskytujú na pozadí výraznej zmeny koncentrácií liečiva (teratogénne a karcinogénne účinky).

Účinky spôsobené farmakologickými vlastnosťami liekov.

Priame nežiaduce farmakodynamické účinky (ulcerogénny účinok NSAID a glukokortikoidov, ortostatické reakcie po užití blokátorov ganglií, spazmus periférnych ciev po užití β-blokátorov – Raynaudov syndróm).

Nepriame nežiaduce farmakodynamické účinky:

■ superinfekcia a dysbióza (hnačka, keď sú predpísané antibakteriálne látky a cytostatiká);

■ bakteriolýza (Jarischova-Herxheimerova reakcia pri predpisovaní antibiotík);

■ abstinenčný syndróm (vývoj ťažkých hypertenzných kríz s náhlym vysadením klonidínu a β-blokátorov);

■ drogová závislosť.

Skutočne alergické reakcie.

Typ mediátora alebo reagin.

Cytotoxický typ.

Imunokomplexný typ.

Oneskorená precitlivenosť.

Pseudoalergické reakcie (atak bronchiálnej astmy pri použití cholinomimetických liekov v dôsledku významného uvoľňovania histamínu).

Idiosynkrázia- geneticky podmienená, farmakologicky zvrátená odpoveď na prvé podanie lieku.

Psychogénne vedľajšie účinky (bolesť hlavy, návaly horúčavy, potenie).

Iatrogénne vedľajšie účinky (reakcie, ktoré sa vyskytujú pri nesprávnom podávaní liekov, napr. rozvoj embólie pri vnútrožilovom podávaní depotných prípravkov penicilínu, polyfarmácia).

Niekedy môže jeden liek spôsobiť niekoľko vedľajších účinkov, ktoré sa líšia mechanizmom vývoja. Napríklad toxické reakcie aj reakcie sa môžu vyvinúť na sulfónamidy.

pre ich farmakologické vlastnosti - cytotoxicita a alergie (multiformný erytém, žihľavka, erozívna ektodermóza - Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza - Lyellov syndróm).

Nemali by sme zabúdať, že niektoré prejavy charakteristické pre vedľajšie účinky (napríklad Lyellov syndróm - v 50% prípadov) sú klinickými príznakmi iných somatických ochorení (neoplázia, autoimunitné ochorenia).

4.4. TOXICKÉ ÚČINKY

Toxické účinky liekov sú v klinickej praxi celkom bežné. Absolútne predávkovanie liekmi je spôsobené tým, že odporúčané dávky sú zamerané na priemerného človeka (60 kg) a pri predpisovaní nezohľadňujú individuálnu telesnú hmotnosť za predpokladu, že sa užívajú 3-4 krát. Intoxikácia v tomto prípade priamo súvisí s farmakologickými vlastnosťami lieku.

V iných prípadoch je predávkovanie dôsledkom úmyselného podávania liekov vo veľkých dávkach. Napríklad parenterálne podávanie benzylpenicilínu vo vysokých dávkach (viac ako 200 miliónov jednotiek/deň) pacientom so sepsou vedie k rozvoju zmätenosti a epileptiformným záchvatom v dôsledku zavedenia veľkého množstva draslíka s liekom a rozvoju hyponatrémie .

Riziko vzniku toxických účinkov je obzvlášť vysoké pri liekoch s nízkym terapeutickým indexom, keď je rozdiel medzi dávkami, ktoré majú terapeutický a toxický účinok malý. Spomedzi antibiotík majú nízky terapeutický index streptomycín, kanamycín a neomycín. Ďalšie lieky zahŕňajú warfarín, inzulín, digoxín, teofylín, fenytoín, karbamazepín, lítiové prípravky a antiarytmiká.

Toxické účinky, ktoré sa vyskytujú pri použití liečiv v terapeutických dávkach, môžu byť spojené s geneticky podmienenými farmakokinetickými charakteristikami liečiva u daného pacienta. Je známe, že riziková skupina pre rozvoj pseudolupovej nefritídy zahŕňa pacientov s nízkou mierou acetylácie („pomalé acetylátory“), ktorí užívajú prokaínamid (prokaínamid*) alebo hydralazín (apresín*). Genetické zmeny vedúce k zvýšeniu koncentrácie liečiv v plazme sa prejavujú aj na úrovni oxidačného metabolizmu: znižuje sa aktivita izoenzýmov mikrozomálneho oxidačného systému cytochrómov P-450 pečene, čriev a pľúc.

Sprievodné ochorenia môžu prispieť k toxicite lieku. Napríklad pri ochoreniach pečene:

Znížená rýchlosť metabolizmu (antiarytmiká atď.);

Detoxikačná funkcia orgánu je inhibovaná;

Zvyšuje sa syntéza voľných radikálov, ktoré spúšťajú oxidačné reakcie s tvorbou peroxidov a hydroperoxidov;

Syntéza albumínu je potlačená, čo má za následok vysokú toxicitu liekov, ktoré majú za normálnych okolností vysoké percento väzby na plazmatické proteíny.

Spomalenie vylučovania liekov z tela, a teda aj jeho hromadenie, je uľahčené chorobami nielen pečene, ale aj obličiek. Ťažké srdcové zlyhanie vedie k výraznému zníženiu vylučovania v dôsledku zhoršeného prietoku krvi v pečeni a obličkách (napríklad digoxín sa hromadí u pacientov trpiacich touto patológiou). Zníženie funkčnej aktivity môže viesť k zmene rýchlosti metabolizmu s rozvojom vedľajších účinkov štítna žľaza.

Zvýšená absorpcia lieku môže tiež spôsobiť vedľajšie účinky. Užívanie nifedipínu nalačno teda vedie k rýchlej absorpcii a dosiahnutiu maximálnej koncentrácie liečiva v krvnej plazme, čo sa prejavuje bolesťami hlavy a začervenaním kože.

Toxicita liekov je veľmi často spôsobená ich interakciou (pozri kapitolu „Liekové interakcie“) a môže byť spojená s polyfarmáciou bez zohľadnenia možného vzájomného ovplyvňovania.

Zmeny citlivosti tkanivových receptorov na liečivá sú dôležitým dôvodom vzniku vedľajších účinkov. Napríklad zvýšená citlivosť myokardu na epinefrín (adrenalín *) počas cyklopropánovej alebo fluórtánovej anestézie môže spôsobiť vážne srdcové arytmie. Vyčerpanie zásob draslíka v tele pri dlhodobej liečbe diuretikami zvyšuje citlivosť myokardu na srdcové glykozidy.

Existujú lieky, ktoré majú špecifickú toxicitu pre konkrétny orgán, ale väčšina liekov má toxický účinok na niekoľko orgánov a systémov súčasne. Tieto lieky zahŕňajú aminoglykozidové antibiotiká, ktoré majú nefro-, oto- a neurotoxicitu. K ich nefrotoxickému účinku dochádza v dôsledku hromadenia liečiva v proximálnych renálnych tubuloch a poškodenia renálneho epitelu v týchto úsekoch, prejavujúceho sa spomalením glomerulárnej filtrácie a vznikom renálneho zlyhania. Použitie aminoglykozidov je približne príčinou rozvoja indukovaného zlyhania obličiek

v 45-50% všetkých prípadov. Je dokázané, že nefrotoxicita aminoglykozidov je závislá od dávky a riziko jej vzniku klesá pri ich jednorazovom užití počas dňa. Ototoxicita sa prejavuje zníženým sluchom až úplnou hluchotou v dôsledku akumulácie liečiva v tekutine vnútorného ucha (endolymfa). Okrem toho sa súčasne môže vyskytnúť vestibulotoxicita (závrat, nevoľnosť, vracanie, nystagmus, nerovnováha). Fluorochinolóny sú najviac charakterizované nežiaducimi účinkami z gastrointestinálneho traktu, vyskytujúce sa v 2-3% prípadov (nevoľnosť, hnačka, vracanie, zvýšená koncentrácia pečeňových transpeptidáz v krvi), menej často je postihnutý centrálny nervový systém (bolesti hlavy, stupor, závrat), nefro- (vývojová intersticiálna nefritída) a kardiotoxické lézie: poruchy srdcového rytmu, predĺženie intervalu Q-T s elektrokardiografiou (EKG).

Teratogénne a onkogénne účinky spôsobujú najčastejšie lieky, ktoré majú cytotoxický účinok. Teratogenéza liekov môže byť výsledkom potlačenia reprodukčnej funkcie, narušenia embryogenézy v rôznych štádiách, liekovej fetopatie, ako aj dôsledkom užívania určitých liekov v novorodeneckom období. Nasledujúce typy teratogénnej patológie sú klasifikované: chromozomálne, monogénne dedičné, polygénne multifaktoriálne a exogénne poruchy. Použitie liekov je spôsobené poslednými dvoma formami, ktoré predstavujú asi 80% všetkých teratogénnych patológií. Podľa mechanizmu vývoja teratogénneho účinku sa lieky delia na látky s priamym toxickým účinkom na plod a lieky narúšajúce metabolizmus. kyselina listová a hormóny. Liečivá, ktoré majú teratogénny účinok, zahŕňajú tieto skupiny:

antagonisty vitamínov;

antagonisty aminokyselín;

Hormóny (androgény, progesterón, adrenokortikotropný hormón, glukokortikoidy);

Antimitotické činidlá (kolchicín);

Antibiotiká (tetracyklín, streptomycín);

Protinádorové (merkaptopurín, 6-hydroxypurín*, tioguanín);

Jódové prípravky, fenindión (fenilín *), chlórpromazín (aminazín *);

barbituráty;

Námeľové alkaloidy.

Podľa WHO je až 25 % vývojových anomálií spôsobených genetickými zmenami. Pod vplyvom vyššie uvedených liečiv vznikajú génové gény (zmeny v počte alebo poradí dusíkatých báz)

v géne), chromozomálne (zmeny polohy, inzercia alebo delécia chromozómového úseku) a genómové mutácie (zvýšenie alebo zníženie celkového počtu chromozómov).

Expozícia teratogénnym látkam v štádiách organogenézy vedie k rozvoju embryopatií, expozícia v neskorých štádiách vývoja vedie k skorej (zistená štrukturálna a funkčná nezrelosť orgánov nezlučiteľných so životom plodu) alebo neskorej fetopatii (poškodenie normálne vytvorených a vyvinutých orgánov). ). Použitie teratogénnych látok v prvých 2 týždňoch tehotenstva teda vedie k potratu av nasledujúcich obdobiach k nedostatočnému rozvoju vnútorných orgánov.

Poruchy metabolizmu kyseliny listovej môžu spôsobiť abnormality vo formovaní lebky (napríklad pri užívaní metotrexátu) a hormonálne lieky môžu spôsobiť maskulinizáciu žien. Užívanie barbiturátov môže viesť k patologickým stavom srdca, gastrointestinálneho traktu a urogenitálneho traktu, strabizmu a tvorbe rázštepu podnebia.

U dojčiacich matiek je potrebné používať lieky s osobitnou opatrnosťou kvôli hrozbe možného rozvoja funkčných teratogénnych účinkov. Z tejto skupiny liečiv sú najnebezpečnejšie antimetabolity (cytostatiká), antikoagulanciá, námeľové prípravky, tyreostatiká, jódové a brómové prípravky a antibiotiká.

Údaje týkajúce sa karcinogenézy sú stále kontroverzné. Je dokázané, že dlhodobé užívanie estrogénov ženami v období menopauzy zvyšuje riziko vzniku rakoviny endometria 4-8 krát a užívanie imunosupresív zvyšuje riziko vzniku lymfómu, sarkómu a rakoviny kože pier niekoľkonásobne.

Medzi hlavné lieky, ktoré vyvolávajú vznik neoplázie, patria rádioizotopové lieky (fosfor, thorrotrast*), cytostatiká (chloronaftazín*, cyklofosfamid), hormonálne lieky, ako aj arzén, fenacetín, chloramfenikol a niektoré ďalšie lieky. Cyklofosfamid teda zvyšuje pravdepodobnosť vzniku rakoviny močového mechúra. Perorálne kontraceptíva majú blastomogénny účinok na pečeň, čo vedie k tvorbe buď adenómu alebo nodulárnej hyperplázie.

Všetky lieky sú študované na teratogenitu a onkogénnosť, ale výsledky pokusov na zvieratách nám neumožňujú presne posúdiť riziko vrodené anomálie a nádorov pri použití týchto liekov u ľudí.

4.5. VEDĽAJŠIE ÚČINKY V dôsledku FARMAKOLOGICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKOV

Niektoré z najčastejších vedľajších účinkov liekov používaných v terapeutických dávkach sú reakcie spôsobené farmakologickými vlastnosťami samotného lieku. Pri tricyklických antidepresívach sa napríklad vyskytuje bolesť hlavy, nevoľnosť, sucho v ústach a dvojité videnie. Liečba cytostatikami vedie k smrti nielen nádorových buniek, ale aj iných rýchlo sa deliacich buniek, najmä v kostná dreň, čo prirodzene vedie k leukémii, trombocytopénii a anémii. Srdcové glykozidy blokovaním Na+,K+-ATPázy v membráne kardiomyocytov majú pozitívny inotropný účinok. Interakcia s týmto enzýmom v periférnych cievach môže zároveň viesť k nežiaducemu zvýšeniu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (TPVR), čo možno považovať za vedľajší účinok. Použitie atropínu na bradykardiu môže spôsobiť sucho v ústach, rozšírené zrenice, zvýšený vnútroočný tlak a spomalenú intestinálnu motilitu.

β-adrenergné blokátory sú ďalšou skupinou liekov, ktoré sú široko používané v medicíne a majú značný počet nepriaznivých farmakodynamických účinkov. Tieto lieky (najmä propranolol) majú anxiolytický účinok, preto by sa nemali predpisovať pacientom trpiacim depresiou. Tento účinok je menej výrazný pri nadolole a atenolole. Okrem toho β-blokátory môžu spôsobiť únavu, sexuálnu dysfunkciu a bronchospazmus.

Guanetidín*, prazosín a metyldopa, používané na liečbu hypertenzie, spôsobujú ortostatickú hypotenziu a závažné závraty, ktoré môžu spôsobiť pády a zlomeniny. Použitie antagonistov vápnika, najmä krátkodobo pôsobiacich, pri ochorení koronárnych artérií môže spôsobiť „steal syndróm“ v dôsledku odtoku krvi zo sklerotických srdcových ciev, ktoré nie sú schopné dilatácie a rozvoja infarktu myokardu a pri dlhodobom používanie u starších ľudí zvyšujú riziko zápchy a krvácania zo srdca.Gastrointestinálny trakt.

V dôsledku hlavných farmakologických účinkov liečiv sa môžu vyvinúť nimi sprostredkované biologické reakcie, ako je dysbióza, superinfekcia, vznik kmeňov mikroorganizmov odolných voči liečivám, bakteriolýza a potlačenie imunitných procesov.

Dysbakterióza znamená kvantitatívnu a kvalitatívnu zmenu mikroflóry gastrointestinálneho traktu pod vplyvom antimikrobiálnych liekov. Najčastejšie sa dysbióza vyvíja po dlhodobom enterálnom užívaní antibiotík alebo sulfónamidov. K obnove črevnej mikroflóry v niektorých prípadoch dochádza po ukončení liečby týmito liekmi, v zriedkavých prípadoch však dochádza k pretrvávajúcej dysfunkcii gastrointestinálneho traktu, metabolizmu bielkovín a vitamínov (inhibuje sa najmä syntéza vitamínov B) a absorpcia vápnik, železo a množstvo ďalších látok sa znižuje.

Superinfekcia- komplikácia liekovej terapie, ktorá sa objavuje v dôsledku potlačenia vitálnej aktivity normálnej mikroflóry gastrointestinálneho traktu. Inhibícia normálnej mikroflóry sa vyskytuje pod vplyvom antibiotík a rôznych imunosupresív (glukokortikoidy a cytostatiká, chemoterapeutiká). Pri superinfekcii vznikajú a intenzívne sa rozvíjajú ložiská odolné voči pôsobeniu tohto lieku. oportunistická mikroflóračo môže spôsobiť nové ochorenie. Superinfekcie môžu byť endogénne a exogénne. Endogénnu infekciu najčastejšie spôsobujú stafylokoky, Pseudomonas aeruginosa a Escherichia coli, Proteus a anaeróby. Exogénne superinfekcie sú spôsobené sekundárnou infekciou novým patogénom alebo rezistentným kmeňom mikroorganizmov rovnakého druhu, ako je pôvodca pôvodného ochorenia (napríklad rozvoj kandidózy alebo aspergilózy). Pri superinfekcii najčastejšie dochádza k poškodeniu sliznice čreva, v niektorých prípadoch až k perforácii sliznice následkom nekrotizujúceho účinku plesní, zápalu pobrušnice a smrti pacienta. Viscerálne formy sa vyvíjajú menej často, vyskytujú sa s atypickými klinický obraz. Napríklad kandidóza pľúc sa najčastejšie vyskytuje ako intersticiálna pneumónia s protrahovaným priebehom, ťažko diagnostikovateľná rádiograficky. Často sa vyskytuje kandidózna sepsa, ktorá takmer vždy končí smrťou pacienta. Ďalším príkladom superinfekcie je rozvoj aspergilózy u oslabených pacientov na pozadí chronických ochorení krvi, gastrointestinálneho traktu a pľúc, ako aj na pozadí dlhodobého užívania antibiotík, najmä tetracyklínu. V tomto prípade je postihnutá koža a mnohé vnútorné orgány, čo sa prejavuje rôznymi klinickými príznakmi.

Pseudomembranózna kolitída- jedna z ťažkých komplikácií medikamentóznej terapie klindamycínom, linkomycínom alebo tetracyklínom, v patogenéze ktorej veľkú úlohu zohrávajú autoimunitné procesy a toxické poškodenia. Táto komplikácia je smrteľná v 50% prípadov.

Pri použití baktericídnych antimikrobiálnych liekov vo veľkých dávkach dochádza k rozvoju Jarisch-Gersheimerove bakteriolýzne reakcie, ktorý sa vyznačuje rýchlym zhoršením stavu pacienta alebo krátkodobým zvýšením symptómov zodpovedajúcej patológie. Patogenéza tohto stavu je spôsobená rýchlym rozpadom mikrobiálnych buniek a uvoľňovaním významného množstva endotoxínov. Mikroorganizmy schopné produkovať aktívne toxíny zahŕňajú salmonely, spirochéty, niektoré kmene Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa a Proteus. Aby sa zabránilo bakteriolýznej reakcii, je potrebné správne používať lieky vrátane použitia intenzívnej patogenetickej terapie.

Antibakteriálne lieky majú tiež nepriaznivý vplyv na imunitný systém. Ich účinok na imunogenézu závisí od dávky, spôsobu podania a dĺžky užívania. Perorálne podávané liečivá v terapeutických dávkach majú malý vplyv na imunitný systém. Zároveň dlhodobé užívanie týchto liekov (napríklad chloramfenikol) vo vysokých dávkach vedie k inhibícii humorálnej imunity (zníženie počtu B-lymfocytov, inhibícia ich proliferačnej aktivity v dôsledku slabého antigénneho podráždenia) a zníženie aktivity fagocytózy. Táto skutočnosť opäť dokazuje potrebu správneho užívania drog.

Abstinenčný syndróm Spravidla sa vyskytuje, keď sa liek náhle zastaví. Napríklad vysadenie chinidínu môže viesť k závažným arytmiám, antianginóznym liekom - k záchvatu angíny pectoris a antikoagulanciám - k tromboembolickým komplikáciám.

4.6. ALERGICKÉ REAKCIE

Alergické reakcie podľa rôznych autorov predstavujú 20 až 70 % všetkých vedľajších účinkov. Alergia je zmenená imunitná odpoveď, prejavujúca sa vznikom špecifickej precitlivenosti organizmu na cudzorodé látky (alergény) v dôsledku ich predchádzajúceho kontaktu. Spravidla sa nevyvinie pri prvom užití drogy. Výnimkou sú prípady alergie na lieky, ktoré majú skrížené alergické reakcie s inými liekmi, ktoré predtým užívali pacienti.

Alergény sa delia na exogénne a endogénne (tabuľka 4-1). Endogénne alergény vznikajú v organizme vplyvom rôznych škodlivých faktorov, výsledkom čoho je komplex vlastných buniek a cudzorodých látok neantigénneho charakteru.

Tabuľka 4-1. Klasifikácia exogénnych alergénov

Alergické reakcie sú charakterizované fázovým priebehom a prítomnosťou obdobia senzibilizácie, vymiznutia a desenzibilizácie. Senzibilizácia sa vyvinie v priebehu niekoľkých dní od okamihu počiatočnej expozície alergénu a pretrváva značný čas. Trvanie senzibilizácie je určené povahou alergénu, jeho dávkou, spôsobom prieniku do organizmu, dĺžkou expozície, ako aj stavom imunitnej reaktivity organizmu. Vymiznutie alergickej reakcie sa vyvíja v reakcii na opakovanú expozíciu buď rovnakému alergénu alebo podobnému alergénu, ktorý môže pretrvávať v tele dlhšie ako 2 týždne. Rozlišuje sa okamžité rozlíšenie (vývoj od niekoľkých sekúnd do 6 hodín) a oneskorený typ (vývoj do 24-48 hodín). Počas desenzibilizácie sa reaktivita tela spontánne vracia do normálu - v dôsledku eliminácie expozície alergénu alebo umelo - po cykloch podávania alergénu v mikrodávkach.

Riziko vzniku liekovej alergie zvyšuje polyfarmácia, dlhodobé užívanie liekov, dedičná predispozícia, ale aj ochorenia ako bronchiálna astma, senná nádcha, plesňové ochorenia, potravinové alergie.

Alergické reakcie môžu spôsobiť akékoľvek lieky, vrátane glukokortikoidov. Imunogény ako vakcíny, séra, dextrány, inzulín sú plnohodnotné antigény, ktoré spúšťajú tvorbu protilátok. Iné činidlá (nízkomolekulárne zlúčeniny - haptény) získavajú antigénne vlastnosti až po spojení s proteínmi. Lieky môžu nadobudnúť antigénne vlastnosti pri skladovaní (v dôsledku transformácie), ako aj pri metabolizme (napríklad lieky s pyrimidínovým jadrom - vitamíny skupiny B, fenotiazín*). Lieky obsahujúce radikály majú vysokú antigénnu aktivitu.

NH2- a Cl-skupiny spojené s benzénovým kruhom, napríklad prokaín (novokaín*), chloramfenikol (synthomycín*), kyselina aminosalicylová (PAS*). Riziko vzniku liekovej alergie je minimálne pri enterálnom podaní, maximálne pri intravenóznom podaní liekov.

OKAMŽITÁ PRECITLIVOSŤ

V jadre okamžitá precitlivenosť spočíva v humorálnej imunitnej odpovedi. Okamžitá precitlivenosť sa delí na tri podtypy.

I podtyp - mediátor (anafylaktický)

Vyvíja sa proti exogénnym antigénom (liečivým, peľovým, potravinovým, bakteriálnym antigénom parenterálnymi, inhalačnými a nutričnými cestami vstupu do organizmu). V tomto prípade sú protilátky triedy IgE produkované ako odpoveď na antigén, transportované do šokového orgánu, do ktorého alergén vstúpil, kde sa aktivujú žírne bunky a bazofily a vzniká hyperreaktívna reakcia. Keď alergén znovu vstúpi do tela, začína sa štádium riešenia, ktoré prebieha v troch fázach:

Imunologické - tvorba alergénového komplexu s IgE fixovaným na bazofiloch a žírnych bunkách a zmena vlastností bunkových membrán;

Biochemická - degranulácia žírnych buniek a bazofilov, uvoľnenie biogénnych amínov a mediátorov (histamín, setoronín, kiníny atď.).

Patofyziologické - účinok mediátorov na myocyty, endotel, nervové bunky.

Tento typ okamžitej precitlivenosti najčastejšie spôsobujú benzylpenicilín, streptomycín, prokaín (novokaín *), vitamín B1, séra a vakcíny. Klinicky sa prejavuje ako anafylaxia alebo atopická reakcia. Anafylaxia je charakterizovaná rozvojom úzkosti, závratmi, prudkým poklesom krvného tlaku, dusením, silnými bolesťami brucha, nevoľnosťou a vracaním, mimovoľným močením a defekáciou, ako aj kŕčmi. Keď sa vyvinie anafylaktický šok, pacient stráca vedomie.

Atopická reakcia sa vyvíja s dedičnou predispozíciou a prejavuje sa:

Bronchiálna astma;

Urtikária - výskyt erytému a svrbivých ružových pľuzgierov;

Senná nádcha je alergická nádcha, ktorá sa často vyvíja v dôsledku peľových alergénov a je tzv senná nádcha;

Angioedém - opuch kože a podkožného tuku, niekedy sa šíri do svalov;

Detský ekzém vznikajúci z potravinových alergénov.

Lieky charakterizované vysokým rizikom spustenia anafylaktickej alebo anafylaktoidnej reakcie a mechanizmy ich vývoja sú uvedené v tabuľke. 4-2.

Tabuľka 4-2. Lieky charakterizované vysokým rizikom rozvoja anafylaktickej alebo anafylaktoidnej reakcie a mechanizmy ich rozvoja

Mechanizmus vývoja
Sprostredkované IgE	Pecilínové antibiotiká Cefalosporíny Albumín Adjuvans k liekom Benzodiazepíny sukcinylcholín
Aktivácia komplementového systému	Rádiokontrastné látky Dextrans Protamín sulfát Propanidid
Uvoľňovanie histamínu sprostredkované	Dextrans Rádiokontrastné látky Albumín manitol Polymyxín B Thiopental sodný Protamín sulfát Tubokurarínchlorid
Iné mechanizmy	Proteínové frakcie plazmy Lokálne anestetiká NSAID

II podtyp - cytotoxický

Vyvíja sa na chemikálie, bunkové membrány a niektoré nebunkové štruktúry. Po pripojení týchto štruktúr je povrch šokových buniek (krvné bunky, endotelové bunky, hepatocyty, obličkové epitelové bunky) vlastným imunitným systémom rozpoznávaný ako cudzí v antigénnom zložení, v dôsledku čoho sa iniciuje tvorba IgG. , ktorý ničí tieto bunky. Tento typ alergie je základom vývoja leukémie, trombocytopénie, autoimunitných

myšia hemolytická anémia (napríklad pri použití metyldopy), potransfúzne komplikácie. Lieky, ktoré spôsobujú tento typ okamžitej precitlivenosti, zahŕňajú chinidín, fenacetín, salicyláty, sulfónamidy, cefalosporíny a penicilíny. Cytotoxická reakcia je základom patogenézy liekmi indukovaného lupusu, ktorý sa vyvíja pri použití prokaínamidu, hydralazínu, chlórpromazínu, izoniazidu, metyldopy a penicilamínu. V tomto prípade sa objavuje horúčka, klesá telesná hmotnosť, je postihnutý pohybový aparát, do procesu sú zapojené pľúca a pohrudnica (vo viac ako 50% prípadov), pečeň, niekedy obličky (v tomto prípade vzniká glomerulonefritída), krvné cievy (v tomto prípade dochádza k vaskulitíde). Takmer vždy sa s lupusom vyvolaným liekmi vyvinie hemolytická anémia, leuko- a trombocytopénia, ako aj lymfadenopatia. Hlavnými sérologickými kritériami na diagnostiku liekmi vyvolaného lupusu je detekcia protilátok proti jadrovým histónom (99 % prípadov) a absencia protilátok proti DNA, čo ho odlišuje od systémového lupus erythematosus. Symptómy medikamentózneho lupusu a sérologické prejavy sa vyvinú v priemere rok po začatí liečby vyššie uvedenými liekmi a spontánne vymiznú do 4-6 týždňov po vysadení. Antinukleárne protilátky pretrvávajú ďalších 6-12 mesiacov.

III podtyp - imunokomplex

Vyvíja sa s nedostatočnou fagocytárnou aktivitou a zavedením vysokých dávok alergénu. V tomto prípade, keď alergén prvýkrát vstúpi do tela, vytvárajú sa protilátky triedy IgG a IgA. Alergény, ktoré sa znovu dostávajú do tela, sa spájajú s vopred syntetizovanými protilátkami a vytvárajú sa cirkulujúce imunitné komplexy. Cirkulujúce imunitné komplexy, adsorbované na vaskulárnom endoteli, aktivujú komplementový systém, najmä jeho C3a-, C4a- a C5a-frakcie, ktoré zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a indukujú chemotaxiu neutrofilov. Súčasne sa aktivuje kinínový systém, uvoľňujú sa aktívne bioamíny a zvyšuje sa agregácia krvných doštičiek, čo spôsobuje rozvoj systémovej vaskulitídy a mikrotrombózy, dermatitídy, nefritídy, alveolitídy. Okrem toho imunitné komplexy poškodzujú mnohé ďalšie tkanivá, čo spôsobuje ochorenie imunitného komplexu:

„sérová choroba 1“ (napríklad pri podaní antitymocytového imunoglobulínu) sa klinicky prejavuje opuchom kože,

1 Niekedy sa „sérové ​​reakcie“ rozvinú 1-3 týždne po začatí užívania liekov; líšia sa od „sérovej choroby“ absenciou hypokomplementémie, vaskulitídy a poškodenia obličiek.

hlienové a podkožné tukové tkanivo, zvýšená telesná teplota, objavenie sa vyrážok a svrbenia kože, poškodenie kĺbov, lymfadenopatia, gastrointestinálne ťažkosti, slabosť, proteinúria (bez príznakov glomerulonefritídy);

Arthusov fenomén vzniká opakovanou lokálnou injekciou antigénu v dôsledku poškodenia cievy imunitnými komplexmi a rozvojom ischémie, nekrózy tkaniva a v konečnom dôsledku sterilného abscesu;

Glomerulonefritída sa vyskytuje, keď sa imunitné komplexy „precipitujú“ v renálnom epiteli;

reumatoidná artritída;

systémový lupus erythematosus;

Hashimotova tyroiditída;

Hepatitída.

Medzi lieky, ktoré spôsobujú tento typ reakcie, patria NSAID, najmä paracetamol, retinol, izoniazid, metotrexát, chinidín a penicilíny.

Oneskorená precitlivenosť je bunková imunitná odpoveď. Vyvíja sa proti látkam hapténovej povahy, mikrobiálnym a liekovým alergénom a pozmeneným vlastným bunkám.

Oneskorený typ precitlivenosti sa vyskytuje v dvoch fázach:

Najprv nastáva senzibilizácia organizmu, pri ktorej dochádza k tvorbe veľké množstvo T lymfocyty;

Potom po 24-48 hodinách nastáva fáza rozlíšenia, kedy senzibilizované T-lymfocyty rozpoznávajú antigény a začínajú syntetizovať lymfokíny (chemotaktický faktor, faktor inhibujúci migráciu, faktor aktivácie makrofágov a pod.), ktoré spolu s lyzozomálnymi enzýmami a kinínmi vyvolať rozvoj zápalovej reakcie.

Bunkami sprostredkované reakcie sú základom vývoja morbiliformnej vyrážky a alergickej kontaktnej dermatitídy.

Alergické vedľajšie účinky liekov sa prejavujú v širokej škále foriem kožných reakcií – od erytému v mieste vpichu a fixovanej liekovej vyrážky až po generalizovanú papulóznu alebo vezikulárnu vyrážku. Exfoliatívna dermatitída je obzvlášť závažná s odmietnutím povrchových vrstiev epidermis, nerovnováhou elektrolytov a hypoproteinémiou, ako aj úbytkom svalov. Existujú špeciálne formy alergických kožných reakcií:

Lyellov syndróm je charakterizovaný výskytom erytematóznych vyrážok, ktoré sa vyvíjajú do tvorby buly;

Stevensov-Johnsonov syndróm je ťažká forma exsudatívneho polymorfného erytému.

Najčastejšími príčinami Lyellovho a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu sú antibakteriálne lieky (sulfónamidy), antikonvulzíva, NSAID (piroxikam), alopurinol, vakcíny a séra.

O toxická epidermálna nekrolýza telesná teplota náhle stúpne na febrilné, na koži sa objavia žihľavkové a erytematózne škvrny, ktoré sa rýchlo menia na ľahko otvárateľné pľuzgiere so seróznym obsahom a epidermis sa odlupuje (pozitívny Nikolského príznak). Súčasne sa na slizniciach úst a hrtana objavujú enantémy, ktoré sú následne erodované, ako aj lézie slizníc očí, dýchacích ciest, hltana, pažeráka, gastrointestinálneho traktu a urogenitálneho traktu. V krvi sa zistí obraz leukémie alebo malígnej retikulózy. O erozívna ektodermóza telesná teplota tiež náhle stúpa na vysoké hodnoty, objavuje sa kašeľ, bolesti hlavy, hyperémia a erózia ústnej sliznice, ktoré prechádzajú do splývajúcich vredov pokrytých špinavým sivým povlakom. Na koži sa objavujú erytematózne škvrny, ktoré sa menia na bulóznu splývajúcu formu exantému a sú lokalizované najmä okolo úst a genitálií. Pri diagnostikovaní sa zistí bolesť hrdla, bolesť svalov a kĺbov, hepato- a splenomegália, poškodenie očí a vnútorných orgánov. Výsledky krvných testov ukazujú leukocytózu a eozinofíliu. Tieto dva život ohrozujúce stavy si vyžadujú neodkladné opatrenia na ich odstránenie.

Príkladom lieku, ktorého zavedenie môže vyvolať vývoj všetkých typov alergických reakcií, je benzylpenicilín. Použitie tohto lieku môže byť komplikované žihľavkou, anafylaktickým šokom, hemolytickou anémiou, rozvojom sérovej choroby a kontaktnej dermatitídy v mieste vpichu.

Každé liečivo má svoj vlastný index senzibilizácie, ktorý sa pohybuje od 1-3 % pre benzylpenicilín do 90 % pre fenytoín (difenín *). Veľké dávky, frekvencia a frekvencia užívania, rôzne druhy aditív (emulgátory, rozpúšťadlá), dlhodobo pôsobiace formy výrazne zvyšujú frekvenciu senzibilizácie organizmu na podaný liek.

Faktory predisponujúce k rozvoju alergických reakcií:

Prechodný vek;

tehotenstvo;

menštruácia;

Climax;

Vystavenie slnečnému žiareniu;

Emocionálny stres;

Genetická predispozícia - antigény HLA B40 a Cw1, ako aj haplotypy A2B40 a A3B40 sa považujú za markery liekovej alergie (napríklad jedinci s fenotypom HLA Cw3 alebo haplotypom A2B17 majú zvýšené riziko vzniku alergie na antibiotiká a prítomnosť HLA D7 alebo haplotypu A9B7 je spojená s rozvojom multivalentnej liekovej intolerancie).

U 78 – 80 % pacientov sa lieková alergia končí uzdravením a len v 10 – 12 % prípadov má chronický priebeh vo forme atopickej bronchiálnej astmy, recidivujúcej agranulocytózy, liekovej hepatitídy alebo intersticiálnej nefritídy. V 0,005 % prípadov vedie k smrti alergická reakcia, ktorej najčastejšími príčinami sú anafylaktický šok, agranulocytóza, hemoragická encefalitída, myokarditída a aplastická anémia.

4.7. PSEUDOALERGICKÉ REAKCIE

Stojí za to odlíšiť pseudoalergie od skutočných alergických reakcií, ktoré sa im môžu podobať v klinických prejavoch. Imunitný systém nehrá žiadnu úlohu v patogenéze pseudoalergií. Hlavnými patogenetickými faktormi sú histamín žírnych buniek, liberín a ďalšie mediátory alergických reakcií s deficitom C1 zložky komplementu. Lieky, ktoré môžu spôsobiť reakcie tohto typu, zahŕňajú rádiokontrastné látky obsahujúce jód, blokátory neuromuskulárneho prenosu (tubokurarín* na uvoľnenie svalstva), opioidy, koloidné roztoky na obnovenie objemu cirkulujúcej krvi, niektoré antibakteriálne látky (vankomycín, polymyxín B), komplexotvorné zlúčeniny (deferoxamín). .

Závažnosť pseudoalergických reakcií závisí od dávky podávaných liekov. Klinicky pri týchto stavoch možno pozorovať výskyt žihľavky, hyperémie a svrbenia kože, bolesti hlavy a zníženého krvného tlaku. Pri intramuskulárnom podávaní liekov sa môže lokálne vyvinúť edém a hyperémia so svrbením kože. U pacientov s alergickou predispozíciou sa môžu vyskytnúť astmatické záchvaty a upchatý nos.

Lieky ako metyldopa, fentolamín, prípravky rauwolfie, pôsobiace na cholinergné receptory, môžu spôsobiť opuch a hyperémiu nosovej sliznice a užívanie NSAID môže spôsobiť bronchospazmus u pacientov s

astmatická triáda v dôsledku narušeného metabolizmu kyseliny arachidónovej.

4.8. IDIOSYNCRASY

Idiosynkrázia je geneticky podmienená patologická reakcia na určité lieky. Patologická reakcia sa prejavuje zvýšenou citlivosťou na konkrétny liek a silným a/alebo dlhotrvajúcim účinkom. Idiosynkratické reakcie sú založené na geneticky podmienených defektoch v enzýmových systémoch. Príkladom takýchto reakcií je rozvoj hemolytickej anémie u pacientov s deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy užívajúcich sulfónamidy, furazolidón, chloramfenikol, kyselinu acetylsalicylovú, antimalariká alebo objavenie sa methemoglobinémie pri užívaní nitroglycerínových prípravkov u pacientov s deficitom methemoglobínreduktázy. Rovnaký typ reakcií môže zahŕňať objavenie sa renálnej exkrécie purínov počas liečby dny u pacientov s deficitom hypoxantín-guanín fosforiboxyltransferázy, ako aj rozvoj záchvatu pečeňovej porfýrie v dôsledku indukcie syntetázy kyseliny aminolevulínovej barbiturátmi. Dedičný deficit sérovej cholínesterázy vysvetľuje skutočnosť, že účinok myorelaxancia suxametóniumjodidu (ditylínu *) sa zvyšuje z 5 minút (normálne) na 2-3 hodiny.V prípade deficitu glukuronyltransferázy u detí sa chloramfenikol nemá používať z dôvodu možnosť rozvoja Grayovho syndrómu (plynatosť, hnačka, vracanie, cyanóza, poruchy krvného obehu).

4.9. DROGOVÁ ZÁVISLOSŤ

Drogová závislosť je zvláštny psychický a fyzický stav, sprevádzaný určitými reakciami, ktoré vždy zahŕňajú naliehavú potrebu neustáleho alebo periodicky obnovovaného užívania určitých drog. Pacient užíva liek preto, aby zakúsil jeho účinok na psychiku a niekedy aby sa vyhol nepríjemným symptómom spôsobeným prerušením užívania tohto lieku.

K rozvoju syndrómu závislosti na psychotropných látkach dochádza zjavne prostredníctvom vytvárania určitých podmienených reflexných spojení a je spôsobený vplyvom lieku na niektoré neurotransmitery a biochemické procesy prebiehajúce v centrálnom nervovom systéme. Je tiež možné, že pri rozvoji závislosti od analgetík morfínovej skupiny

určitú úlohu zohráva vplyv týchto látok na systém opiátových receptorov a ich endogénne ligandy (endorfíny a enkefalíny).

Syndróm psychickej závislosti je stav organizmu charakterizovaný patologickou potrebou užívať akúkoľvek psychotropnú látku, aby sa predišlo duševným poruchám alebo nepohodliu, ktoré vznikajú pri prerušení užívania. Tento syndróm sa vyskytuje bez abstinenčných príznakov.

Syndróm fyzickej závislosti je stav charakterizovaný rozvojom abstinencie po ukončení užívania lieku alebo po zavedení jeho antagonistov. Tento syndróm sa vyskytuje pri užívaní liekov, ktoré majú narkotický účinok. Podľa záverov expertného výboru WHO by pojem „drogová závislosť“ mal znamenať duševný a niekedy aj fyzický stav, ktorý vzniká ako výsledok interakcie medzi živým organizmom a drogou a je charakterizovaný behaviorálnymi a inými reakciami, ktoré vždy zahŕňajú túžbu užívať drogy priebežne alebo pravidelne, aby sa predišlo nepohodliu ktorý nastáva bez užitia lieku.Človek sa môže stať závislým na viac ako jednej droge. Potreba zvýšiť dávku môže byť spôsobená zmenami v metabolizme liečiva, bunkovou, fyziologickou alebo behaviorálnou adaptáciou na jeho pôsobenie.

4.10. DIAGNOSTIKA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV LIEKOV

Na diagnostiku vedľajších účinkov liekov je potrebné vykonať množstvo opatrení.

Zistite, či pacient užíva lieky (vrátane voľnopredajných liekov, bylín, perorálnych kontraceptív).

Zistite súvislosť medzi vedľajším účinkom a liekom:

Podľa času užitia lieku a času výskytu nežiaduceho účinku;

Podľa zhody typu nežiaducej reakcie s farmakologickým účinkom lieku;

Podľa frekvencie výskytu tohto vedľajšieho účinku v populácii vrátane zamýšľaného lieku;

Na základe koncentrácie „podozrivého“ lieku alebo jeho metabolitov v krvnej plazme;

Podľa reakcie na provokatívne testy s „podozrivým“ liekom (liek sa najskôr vysadí a potom sa znova podá);

Podľa výsledkov náplasťového testu (kontaktný test) na rôzne typy precitlivenosti;

Na základe biopsie kože na nejasnú kožnú vyrážku (v niektorých prípadoch);

Na základe reakcie na kožné testy 1. Diagnostické testy.

Všeobecné laboratórne testy na orgánovo špecifické lézie (napríklad stanovenie koncentrácie transpeptidáz v krvi na poškodenie pečene).

Biochemické a imunologické markery aktivácie imunobiologickej odpovede:

■ stanovenie koncentrácie celkovej hemolytickej zložky a antinukleárnych protilátok u liekmi vyvolaného lupusu;

■ detekcia metabolitov histamínu v moči odoberanom za deň počas anafylaxie;

■ stanovenie obsahu tryptázy 2 - markera aktivácie žírnych buniek;

■ test transformácie lymfocytov.

Žiaľ, neexistujú žiadne testy, ktoré by mohli nežiaducu reakciu jednoznačne potvrdiť alebo vyvrátiť.

4.11. PREVENCIA A LIEČBA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV

LIEKY

Prevencia nežiaducich účinkov je založená na znalostiach farmakokinetiky, farmakodynamiky a princípoch liekovej interakcie. Osobitná úloha pri zabezpečovaní bezpečnosti farmakoterapie je venovaná

1 Používa sa na okamžité reakcie na polypeptidy - antilymfocytárny globulín, inzulín, streptokináza. Sú menej použiteľné pri štúdiu nízkomolekulových látok (penicilín), keďže pre ne neboli identifikované imunogénne determinanty. Pozitívny výsledok kožného testu indikuje prítomnosť špecifických IgE protilátok. Negatívny výsledok indikuje buď neprítomnosť špecifických IgE protilátok, alebo nešpecifickosť testovacieho činidla.

2 Tryptáza existuje v α- a β-forme. Zvýšená koncentrácia α-formy indikuje systémovú mastocytózu (zvýšený počet žírnych buniek) a zvýšená koncentrácia β-formy indikuje aktiváciu žírnych buniek počas anafylaktoidných a anafylaktických reakcií. Je vhodnejšie určiť koncentráciu tryptázy skôr ako histamín, ktorá trvá niekoľko minút. Na stanovenie koncentrácie tryptázy sa odporúča odber krvi do 1-2 hodín od rozvoja anafylaxie (T 1/2 tryptázy je asi 2 hodiny). Normálne koncentrácie tryptázy<1 мкг/л, в то время как содержание >1 μg/l znamená aktiváciu žírnych buniek a >5 μg/l znamená systémovú anafylaxiu.

farmakogenetika, keďže farmakogenetické štúdie umožňujú diferencovaný prístup k výberu liekov, čo pomáha zvyšovať bezpečnosť.

Stratégia boja proti nežiaducim účinkom liekov je založená na týchto oblastiach:

Tvorba liekov s najselektívnejším účinkom;

Nahradenie liekov s úzkym rozsahom terapeutických koncentrácií v lekárskej praxi bezpečnejšími liekmi;

Vývoj metód na optimalizáciu dávkovacích režimov - použitie liekov s dlhodobým účinkom, dávkových foriem s pomalým uvoľňovaním, použitie špeciálnych dopravných prostriedkov, ktoré umožňujú penetráciu výlučne do „cieľového“ orgánu.

V prípade vedľajších účinkov zahŕňa taktika liečby predovšetkým vysadenie lieku. Ak sa liek nedá vysadiť, je potrebné znížiť jeho dávku, vykonať desenzibilizáciu a symptomatickú liečbu.

Aby ste znížili riziko vzniku vedľajších účinkov liekov, mali by ste zvážiť:

Liečivo patrí do farmakologickej skupiny, ktorá určuje všetky možné farmakologické účinky;

Vek a antropometrické charakteristiky pacientov;

Funkčný stav orgánov a telesných systémov, ktoré ovplyvňujú farmakodynamiku a farmakokinetiku liečiv;

Prítomnosť sprievodných ochorení;

Životný štýl (pri intenzívnej fyzickej aktivite sa zvyšuje rýchlosť vylučovania liekov), diéta (vegetariáni majú zníženú rýchlosť biotransformácie liekov), zlé návyky (fajčenie urýchľuje metabolizmus niektorých liekov).

4.12. SLUŽBA KONTROLY BEZPEČNOSTI LIEKOV

ZARIADENIA V RUSKU

História vytvorenia služby farmakologického dohľadu v Rusku sa začína organizáciou ministerstva zdravotníctva ZSSR oddelenia účtovníctva, systemizácie a expresných informácií o vedľajší účinok liekov v roku 1969. V roku 1973 bola schválená ako Celúnijné organizačné a metodické centrum pre štúdium nežiaducich účinkov liekov.

Podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie? 114 zo dňa 14.04.1997, 01.05.1997 bolo vytvorené Federálne centrum pre štúdium vedľajších účinkov liekov Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ako aj niekoľko regionálnych centier.

trov na registráciu nežiaducich účinkov liekov, ktorých je v súčasnosti asi tridsať. Vďaka aktivite pracovníkov regionálnych centier bol prijatý malý počet prvých spontánnych hlásení, ktoré Federálne centrum zaslalo Spolupracujúcemu centru WHO pre monitorovanie drog (Uppsala, Švédsko). Vďaka jeho odporúčaniam bolo 2. decembra 1997 Rusko prijaté za 48. člena Medzinárodného programu WHO pre monitorovanie drog. V júli 1998 sa Federálne centrum pretransformovalo na Vedecké a praktické centrum pre kontrolu vedľajších účinkov liekov (SPC KPDL). V júli 1999 bola vytvorená v Rusku Vedecké centrum vyšetrenie a štátna kontrola liečiv (NC EGCL), SPC KPDL sa pretransformovalo na divíziu NC EGCL a bezpečnostnú prácu koordinovalo oddelenie toxikológie a štúdia vedľajších účinkov liečiv Ústavu predklinickej a klinickej expertízy liečiv NC. EGCL, ktoré začalo plniť úlohu federálneho centra Ruskej federácie pre štúdium liekov s vedľajšími účinkami, informovalo Centrum WHO, spolupracujúce s národnými centrami v 52 krajinách. Právny základ kontroly bezpečnosti liekov v našej krajine je stanovený v prijatom Federálny zákon od 06.05.1998? 86-FZ „O liekoch“.

Po niekoľkých transformáciách bola zodpovednosť za prácu súvisiacu s monitorovaním liekov pridelená Vedeckému centru pre expertízu medicínskych produktov Roszdravnadzor.

4.13. METÓDY MONITOROVANIA VEDĽAJŠÍCH ÚČINKOV

Monitorovanie liekových komplikácií sa vykonáva rôznymi metódami, preferuje sa špecifická v závislosti od špecifík každého regiónu. Za najuniverzálnejšie sa považujú postmarketingové štúdie, aktívne monitorovanie nemocníc a metóda spontánneho hlásenia. V Rusku bola prijatá oficiálna forma oznámenia o vývoji vedľajších účinkov (tabuľka 4-3). Menej populárne, ale nemenej efektívne sú monitoring preskripcie, literárne metaanalýzy, analýza jednotlivých prípadov opísaných v literatúre, porovnávacie štúdie atď.

Hlavnou metódou Federálneho centra je metóda spontánnych správ. Zahŕňa dobrovoľné hlásenie podozrení na vedľajšie účinky liekov zo strany lekárov. Správy sú poskytované na jedinom formulári – upozornenie na vedľajšie účinky, ktorý obsahuje potrebné informácie na overenie spontánnych správ. Bohužiaľ-

Tento spôsob má podľa nás množstvo nevýhod: nízku mieru registrácie nežiaducich účinkov (nie viac ako 2 % z celkového počtu liekových komplikácií), ako aj osobnú zaujatosť nahlasujúcej osoby. Táto metóda je najrozšírenejšia v Rusku.

Postmarketingové klinické štúdie sa zvyčajne vykonávajú z iniciatívy výrobných spoločností. Je mimoriadne zriedkavé, aby sa bezpečnosť skúmala ako primárny cieľ štúdie, ale zvyčajne sa hodnotí v súlade s požiadavkami správnej klinickej praxe (GCP). Táto metóda umožňuje určiť výskyt nežiaducich reakcií, ale umožňuje len občasné zistenie zriedkavých nežiaducich reakcií.

Aktívne monitorovanie nemocnice sa uskutočňuje formou retrospektívnej a prospektívnej analýzy. Takáto štúdia zahŕňa zber demografických, sociálnych a zdravotných údajov a identifikáciu všetkých nežiaducich reakcií. Táto technika je pomerne drahá, vyžaduje zapojenie špecialistu – klinického farmakológa a veľa času zaberie práca s archívom či lekárom. Táto metóda nám umožňuje posúdiť výskyt liekových komplikácií, ako aj závislosť od dĺžky sledovania. Údaje získané pri takejto analýze sú použiteľné iba v konkrétnom zdravotníckom zariadení.

Podstatou monitorovania preskripcie je porovnávanie číselných a kvalitatívnych charakteristík rozvinutého nežiaduceho účinku s počtom predpísaných liekov. Táto metóda je nevyhnutná, keď je potrebné rýchlo identifikovať nežiaduce reakcie konkrétneho lieku, ako aj vtedy, keď je potrebné identifikovať komplikácie, ktoré vznikajú pri užívaní nových liekov.

Metaanalýza je štatistická metóda, ktorá kombinuje výsledky nezávislých štúdií a používa sa na vyhodnotenie farmakoepidemiologických údajov o bezpečnosti liekov. Ide o najjednoduchší a najlacnejší spôsob, ktorý je hojne využívaný v zahraničí.

Analýza jednotlivých klinických prípadov opísaných v lekárskej tlači neposkytuje úplné informácie, ale slúži len ako doplnok k štúdiám vykonaným v prípade objasnenia kauzality nežiaducej reakcie.

Podľa údajov získaných pri analýze spontánnych správ (približne 2,5 tisíc), prijatých vo väčšine prípadov od zdravotníckych pracovníkov, bol teda maximálny počet chýb (približne

75 %) lekári akceptovali počas kombinovanej liečby v dôsledku polyfarmácie. V 20 % prípadov opísaných v hláseniach dostali pacienti súčasne 12 liekov, približne v 41 % - 8 liekov. Ďalšími dôvodmi rozvoja nežiaducich reakcií a nežiaducich účinkov bolo podcenenie sprievodných ochorení a nesprávne dávkovanie liekov. Vo viac ako 70 % prípadov sa dalo predísť nežiaducim účinkom.

8. Špecifickosť a mechanizmus toxického pôsobenia škodlivých látok.

8.1. Druhy biologických účinkov chemických látok na ľudský organizmus

Biologické účinky chemikálií na ľudský organizmus sú rozdelené do piatich kategórií:

1. účinky na tkanivá, ktoré nespôsobujú iné biologické zmeny;

2. účinky, ktoré spôsobujú fyziologické alebo metabolické zmeny v organizme, ktorých význam nie je presne definovaný;

3. spôsobenie fyziologických alebo metabolických zmien, ktoré znižujú odolnosť organizmu voči chorobám;

4. chorobnosť;

5. úmrtnosť.

Napriek rôznorodosti škodlivých látok sú choroby, ktoré často spôsobujú, založené na podobných patologických procesoch. To umožnilo identifikovať hlavné typy pôsobenia toxických látok (GOST 12.0.003-80 „Nebezpečné a škodlivé výrobné faktory“): toxické, dráždivé, fibrogénne, kožné, alergické, karcinogénne, mutagénne, teratogénne.

Toxický účinok. Priemyselné jedy môžu ovplyvniť centrálny a periférny nervový systém, krvotvorbu a spôsobiť patologické zmeny v pečeni a obličkách.

Látky, ktoré spôsobujú vratné (funkčné) a nezvratné (organické) poškodenie nervový systém, sa volajú neurotropný. Príkladmi neurotropných jedov sú organické rozpúšťadlá (benzén, toluén, xylén), mastné alkoholy, amido- a nitroderiváty aromatických uhľovodíkov, chlórované uhľovodíky (najmä vinylchlorid), fluórované uhľovodíky, organochlórsilány, organokremičité étery, tetrametyltiuramdisulfid, styrén. Mozog je najzraniteľnejší voči neurotropným jedom. Jemné zmeny v správaní pod vplyvom malých dávok so zvyšujúcou sa expozíciou sa vyvíjajú do výraznejších, napríklad určitú poruchu na začiatku expozície vystrieda zhoršená koordinácia pohybov, ospalosť, bolesť hlavy. Ak je expozícia dostatočne silná a dlhotrvajúca, môže dôjsť k strate vedomia alebo dokonca k smrti.

Pečeň a obličky sú často vystavené toxickým látkam. TO obličkové jedy Ide o látky, ktoré sú vysoko rozpustné vo vode (krvi). Pečeňové jedy postihujú pečeň, spôsobujú štrukturálne zmeny (tuková degenerácia, nekróza, cirhóza) a zápaly pečene. V dôsledku vdýchnutia vysoko rozptýlených častíc fluoroplastov je možné poškodenie obličiek a pečene; organochlórsilány, tiuram, difenylguanidín, styrén, organokremičité étery spôsobujú dystrofické zmeny v pečeni a obličkách.

Krvné jedy sa delia na dva typy:

· ovplyvnenie procesu krvotvorby kostnej drene (benzén, styrén), v dôsledku čoho vzniká leukocytóza alebo leukémia,

· deštruktívne prvky krvi (oxid uhoľnatý).

Pri vstupe oxidu uhoľnatého do tela sa v krvi tvorí karboxyhemoglobín, ktorý narúša prenos kyslíka, čo vedie k poruche dýchania tkanivami, strate vedomia a nakoniec smrti.

Dráždivý účinok. Mnohé látky spôsobujú podráždenie slizníc dýchacích ciest, očí, pľúc, kože. Látky ako chlorovodík, amoniak a formaldehyd majú akútne dráždivé účinky a aj pri relatívne nízkych koncentráciách spôsobujú kašeľ, slzenie a nepohodlie v nosovej a hrudnej dutine. Nespôsobujú však trvalé poškodenie. Látky ako chlór, bróm, jód spôsobujú organickú degeneráciu slizníc horných dýchacích ciest, v dôsledku čoho môže vymiznúť čuch. Pri expozícii hydrochinónu môže dôjsť k trvalej strate zraku. Práškový polyvinylchlorid, produkty jeho tepelnej deštrukcie, ziram, santocur majú dráždivý účinok na sliznice.

Niektoré látky, hoci nemajú toxický účinok, môžu pri kontakte s telesnými tkanivami spôsobiť výrazné podráždenie. Príkladom je pôsobenie kyselín a zásad.

Fibrogénny účinok. Mnoho druhov prachu spôsobuje drobné zjazvenie pľúc (fibrózu). Choroby ako napr pneumokonióza , ktoré postupujú pomaly a nepostrehnuteľne, sú sprevádzané znížením dychového objemu. Hlavným príznakom ochorenia je dýchavičnosť. Spočiatku sa spája s fyzická aktivita, ale ako choroba postupuje, prejavuje sa aj v pokoji.

Vdychovanie agresívneho kremičitého prachu vedie k najťažšiemu ochoreniu pľúc – silikóze; vdychovanie azbestového prachu - na azbestózu, kaolín - na kaolinózu, mastenec - na mastenec, sadze - na sadzovú pneumokoniózu. Pneumokonióza sa môže vyvinúť aj pri dlhšom vdychovaní polyvinylchloridového prachu.

Pôsobenie kože. Priemyselná dermatitída je jednou z najčastejších chorôb z povolania. Poškodenie pokožky môže byť spôsobené rôznymi príčinami: pôsobením dráždivých látok, ako sú silné kyseliny a zásady, rozpúšťadlá a saponáty, ktoré často odstraňujú nečistoty alebo farbu z pokožky, prírodné tuky, ktoré majú ochranný účinok; fyzikálne vplyvy, ako je mechanická trauma, žiarenie, príliš vysoké alebo nízke teploty; alergické reakcie na rôzne organické a anorganické látky.

Kožné choroby z povolania nie sú nákazlivé, neohrozujú život, ale spôsobujú značné nepríjemnosti.

Alergický účinok. Alergie na rôzne chemikálie môžu mať za následok okamžitú reakciu (vyrážka, opuch, zápal spojiviek, svrbenie, kašeľ, slzenie atď.) alebo oneskorenú reakciu (dermatitída, ekzém). Najťažšie prejavy priemyselných alergií sú spojené s bronchiálnou astmou. Najdôležitejšie skupiny látok, ktoré spôsobujú takéto ochorenia, sú izokyanáty, aromatické amíny, nitro a nitrózozlúčeniny, organické oxidy a peroxidy, formaldehyd, anilín atď.

Karcinogénny účinok. Na karcinogénne ( blastomogénne ) látky zvyčajne zahŕňajú chemikálie, ktoré spôsobujú rakovina. Benígne nádory však môžu byť aj smrteľné bez toho, aby sa stali malígnymi; navyše často predchádzajú zhubné nádory. Preto by sa všetky látky spôsobujúce nádory mali považovať za potenciálne karcinogény.

Karcinogénna aktivita bola zistená u mnohých látok s rôznou chemickou štruktúrou. Najdôležitejšia skupina karcinogény sú polycyklické a aromatické uhľovodíky, uhľovodíky obsahujúce skupinu fenantrénu alebo benzoantracénu (ropa a jej rafinované produkty, parafíny, vykurovacie oleje, živice, produkty spaľovania spodkov organickej syntézy, kaučukové stabilizátory súvisiace s nitrózo a aminozlúčeninami). Benzidín, naftylamíny, epoxidové zlúčeniny a azbest majú silné karcinogénne vlastnosti.

Teratogénny účinok. Medzi teratogénne látky patria látky, ktoré spôsobujú narušenie reprodukčnej funkcie organizmu. Teratogénny účinok jedov sa prejavuje v tom, že počas vývoja organizmu (u embrya alebo plodu) spôsobujú pretrvávajúce štrukturálne, funkčné a biochemické zmeny vedúce k malformáciám alebo deformitám.

Gonadotropný účinok jedu - vlastnosť jedu ovplyvňovať pohlavné žľazy a ich regulačný systém. Embryotropný účinok jedu - vlastnosť jedu ovplyvňovať embryo a regulovať jeho vývoj. Benzén a jeho homológy, fenol, formalín, benzín, anhydrid kyseliny ftalovej, chlórované uhľovodíky (chloroprén) a dimetylformamid majú teratogénny účinok.

Genotoxicita- vlastnosť chemických, fyzikálnych a biologických faktorov mať škodlivý vplyv na genetické štruktúry tela. Genotoxické látky zahŕňajú:

· mutagény – látky rôzneho pôvodu, ktoré spôsobujú dedičné zmeny v genóme;

· mitogény – faktory alebo látky, ktoré ovplyvňujú procesy bunkového delenia;

· aneugény vedúce k zvýšeniu alebo zníženiu haploidného alebo diploidného počtu chromozómov o jeden alebo viac;

klastogény, ktoré vyvolávajú chromozomálne zlomy atď.

Množstvo autorov zaraďuje morfogény medzi genotoxická, spôsobujúce nededičné genetické zmeny (morfózy) na úrovni implementácie znaku v ontogenéze. V literatúre sa pojmy „genotoxické látky“ a „mutagény“ často používajú zameniteľne. Prvé práce v oblasti chemickej mutagenézy pochádzajú zo začiatku 30. rokov. a na ovocnej muške Drosophila vykazovala slabú mutagénnu aktivitu jódu a amoniaku, prvých chemických mutagénov. V roku 1934 objavil A. Dustin mitogénne vlastnosti alkaloidu kolchicínu. Skutočný boom v identifikácii mutagénnych vlastností chemických zlúčenín začal už v 50. rokoch. Súviselo to s prudko zvýšenou syntézou nových chemických látok, ktorých počet v súčasnosti dosiahol niekoľko miliónov. Medzi novo syntetizovanými chemickými zlúčeninami malo 5-10% iné užitočné druhy biologická aktivita spolu s nežiaducimi vlastnosťami – toxicita, mutagenita, karcinogenita, teratogenita a pod., ktoré časom viedli k uvedomeniu si ich vážneho nebezpečenstva pre ľudstvo.

Mutagénny účinok Mutagénny efekt sa prejavuje porušením genetického kódu a tieto porušenia sa môžu prejaviť až po dlhšom čase. Jeden z najťažších genetických problémov je spojený s možnosťou zvýšenia frekvencie mutácií v ľudských somatických a zárodočných bunkách v dôsledku vystavenia chemikáliám. Somatické mutácie, či už génové alebo chromozomálne, sa na potomstvo exponovanej osoby neprenášajú, avšak zvýšená frekvencia týchto mutácií môže prispieť k rozvoju získaných ochorení, najmä rakoviny.

Genetická nebezpečnosť pre potomkov etylénimínu, benzénu a naftylfenolu bola preukázaná.

Účinok chemických látok na ľudský organizmus určujú tieto faktory: stav agregácie, fyzikálno-chemické vlastnosti, koncentrácia, trvanie expozície, spôsob podávania, metabolizmus zlúčeniny a individuálna citlivosť zlúčeniny.

8.2. Vplyvy na jednotlivcov a populácie

Schopnosť (alebo jej nedostatok) tela odstraňovať cudzie látky, ktoré sa doň dostali, a obnovovať narušenú fyziologickú rovnováhu, v rozhodujúcej miere závisí od podmienok prostredia a molekulárno-biologického potenciálu samotného organizmu. V zásade všetky rastliny a živočíchy sú schopné do určitej miery odstraňovať z tela pomerne vysoké koncentrácie prírodných alebo iných cudzorodých látok vylučovaním (napríklad vo forme vo vode rozpustných metabolitov) alebo ich viazaním vo svojich tkanivách. (napríklad halogénované organické zlúčeniny v tukovom tkanive). Všetky procesy rozkladu, vylučovania a ukladania (väzby) sa nazývajú vylučovanie (alebo eliminácia); môžu sa vyskytovať v tele buď postupne, alebo súčasne (čo je menej časté). Vplyv(W) možno znázorniť ako integrál rozdielu medzi súčtom koncentrácií (K) absorbovaných látok mínus súčet koncentrácií uvoľnených látok (E) za čas t

Odtiaľ je jasné, že je nemožné priblížiť sa k subletálnej koncentrácii, ak je hodnota E blízka K. Preto každá krivka závislosti „expozície-dávka“ začína od nuly. Obrázok 8 ukazuje idealizované krivky takejto závislosti, maximálne dávky (prahové hodnoty) a zodpovedajúce stupne škodlivej ujmy spôsobenej vplyvom.

Ryža. 8.1. Vzťah medzi expozíciou a dávkou.

Akákoľvek expozícia začína toxickým prahom, pod ktorým sa nezistí žiadny účinok látky (koncentrácia bez pozorovaného účinku, NOEC - koncentrácia, pod ktorou nie je pozorovaný žiadny účinok). Odpovedá naň koncept experimentálne stanovenej koncentračnej prahovej hodnoty (Najnižšia koncentrácia pozorovaného účinku, LOEC - minimálna koncentrácia, pri ktorej sa pozoruje účinok látky). Používa sa aj tretí parameter: Maximálna prijateľná koncentrácia toxických látok (MATC) - maximálna povolená koncentrácia škodlivej látky (v domácej literatúre sa preberá pojem MAC - maximálna povolená koncentrácia.). Maximálna prípustná koncentrácia sa určí výpočtom a jej hodnota by mala byť medzi NOEC a LOEC. Stanovenie tejto hodnoty uľahčuje posúdenie rizika vystavenia organizmom citlivým na ne príslušným látkam.

Načasovanie a účinok expozície nemusia vždy navzájom korelovať. Sú badateľné biochemické zmeny, poruchy správania, rôzne formy subletálnych javov na fyziologickej/morfologickej úrovni, dlhodobé (oneskorené) škodlivé účinky vedúce k smrti organizmu a napokon k rýchlej smrti. Tu uvedené javy sa nevyskytujú vždy v určenom poradí. Zvýšením rýchlosti vylučovania, napríklad obličkami alebo u jednobunkových organizmov cez bunkovú stenu, možno opäť znížiť toxickú koncentráciu na „tolerovateľnú“ hodnotu. Navyše, enzýmové systémy, ktoré sú po regenerácii pôvodne inaktivované škodlivou látkou, môžu obnoviť svoju metabolickú aktivitu a podporiť detoxikáciu.

8.2.1. Molekulárne biologické účinky

Objem bioakumulácie škodlivej látky závisí predovšetkým od jej vlastností, podmienok prostredia, exogénnych faktorov a endogénnych faktorov samotného organizmu. Škodlivé látky môžu pochádzať z vody a vzduchu (priamy vstup) alebo cez potravinový reťazec (nepriamy vstup). Rovnováha medzi procesom vstupu škodlivých látok na jednej strane a akumuláciou a uvoľňovaním na strane druhej do značnej miery závisí od vnútorných procesov v tele, teda od jeho schopnosti akumulovať a uvoľňovať škodlivé látky. Niektoré organizmy si vytvorili určité mechanizmy na udržanie akumulačného procesu v rámci určitých „tolerovateľných“ limitov. Napríklad ryby a kôrovce spracovávajú (metabolizujú) aromatické uhľovodíky ľahšie ako väčšina mäkkýšov. Okrem toho je rybie telo schopné regulovať hladinu medi a zinku vo svaloch, ale nedokáže to s ohľadom na ortuť (Minamatova choroba). Mnoho vodného hmyzu akumuluje kovy vo svojom tele na úrovniach, ktoré sa rovnajú ich koncentráciám v prostredí.

Pri veľmi nízkych dávkach vystavenia kovu niektoré enzýmy ukladajú kovy do rezervy „pod kontrolou“ a ukladajú tieto kovy vo forme organokovových zlúčenín obsahujúcich síru. Napríklad tiolové skupiny merkaptánov (doslovne preložené ako „vychytávajúce ortuť“) majú kyslé vlastnosti a tvoria soli (merkaptidy) s iónmi ťažkých kovov. Táto reakcia zodpovedá jednej z najznámejších kompetitívnych dráh na inhibíciu aktivity enzýmu, pričom preferovanými reakčnými partnermi sú Au, Cd, Hg, Pb a Zn. Takéto organokovové zlúčeniny obsahujúce síru sa nazývajú metalotioneíny.

Nedávne štúdie o toxických účinkoch fajčenia tabaku ukázali, že vysoká koncentrácia kadmia tionínu sa nachádza v kôre obličiek človeka. Silní fajčiari patria medzi tých, ktorí sú vystavení vysokým hladinám tohto kovu, čo môže viesť k chronickej renálnej toxicite kadmia a nezvratnému poškodeniu proximálnych tubulárnych buniek obličiek. U fajčiarov bol obsah kadmia v obličkovej kôre dvakrát vyšší ako u nefajčiarov. Viac ako 50 % kadmia sa ukladá vo forme metalotioneínov, zvyšok kadmia je spojený s ligandami rôzneho charakteru. Obsah zinktionínov (ako aj tionínov medi) zostáva nezmenený so zvýšením množstva kadmia v obličkovej kôre. Zároveň sa postupne zvyšuje koncentrácia kadmia, čo môže viesť k funkčným poruchám.

Mnohé enzýmy sú špecificky inhibované chemikáliami vstupujúcimi do tela z prostredia. K takejto inhibícii dochádza napríklad v dôsledku reakcie aktívnej tiolovej skupiny s oxidačným činidlom. V tomto prípade sa merkaptány premieňajú cez zlúčeniny síry podobné peroxidom na sulfónové kyseliny a potom na disulfidy. Napríklad cysteín sa transformuje na cystín vytvorením disulfidového mostíka. Konverzia niekoľkých cysteínových skupín v peptidoch a proteínoch často vedie k strate katalytickej aktivity niektorých enzýmov.

Kyanidy inhibujú enzymatické reakcie rôznymi spôsobmi: vytvárajú stabilné komplexy s mnohými kovovými iónmi alebo ich eliminujú a premieňajú enzým na deaktivovanú formu. Kyanidy tiež reagujú s karbonylovými a prostetickými skupinami alebo rozbíjajú disulfidové mostíky. Najznámejším blokovaním dýchacieho enzýmu je cytochróm c oxidáza, ktorá obsahuje meď a vykonáva katalýzu sprevádzanú zmenou valencie medi.

Keďže enzýmy katalyzujú tisíce chemické reakcie je zrejmé, že akákoľvek zmena v ich štruktúre hlboko ovplyvňuje ich špecifickosť a regulačné vlastnosti. Príkladom je inhibícia enzymatickej aktivity riboflavínkinázy. Tento enzým prenáša fosfát na riboflavín (vitamín B1) a pre normálne fungovanie v živočíšnych bunkách vyžaduje prítomnosť katiónov Mg2+, Co2+, Mn2+. Katióny Ca2+ inhibujú aktivitu tohto enzýmu. V rastlinách sú potrebné Mg2+, Zn2+ alebo Mn2+ a Hg+, Fe2+ a Cu2+ sú silné inhibítory.

8.2.2. Poruchy metabolizmu a regulačných procesov v bunkách pod vplyvom chemikálií

Metabolické reakcie v bunke, ktoré sú regulované enzýmami – „bunkový metabolizmus“ – môžu byť narušené látkami. Chemické látky, ktoré reagujú s hormónmi a inými regulačnými systémami, spôsobujú nekontrolované premeny. Ak sa pod vplyvom toxickej látky v prostredí zmení genetický kód, potom telo nevie syntetizovať enzýmy v aktívnej forme.

Narušenie reakcií oxidačného rozkladu uhľohydrátov spôsobené toxickými kovmi: fosforyláciu glukózy enzýmom hexokinázou spomaľujú najmä zlúčeniny medi a arzénu. Katalytické vlastnosti enzýmu fosfoglycerátmutázy, ktorý sa podieľa na premene kyseliny 3-fosfoglycerínovej na kyselinu 2-fosfoglycerínovú, sú vplyvom zlúčenín ortuti oslabené.

Množstvo organických zlúčenín, ako je pentachlórfenol, trietylolovo, trietylzinok a 2,4-dinitrofenol, prerušuje reťazec chemických dýchacích procesov v štádiu oxidačnej fosforylačnej reakcie. V tomto prípade redoxné systémy nefungujú, ale tvorba ATP pokračuje, čo vedie k zvýšenému dýchaniu.

Lindán, kobalt a zlúčeniny selénu narúšajú rozklad mastných kyselín. Zatiaľ nie je jasné, či sa tieto poruchy vyskytujú v procese B-oxidácie na acetylkoenzýme A alebo či ovplyvňujú aj citrátový cyklus. Pri dlhšom pôsobení insekticídov na ryby je účinok aditívny a zvyšuje sa enzymatická aktivita pri syntéze tukov.

Pečeňové mikrozómy, ktoré uskutočňujú metabolizmus pri tvorbe steroidných hormónov a mastných kyselín, môžu byť buď stimulované pôsobením cudzorodých látok, alebo je ich aktivita potlačená. (Treba brať do úvahy aj zmeny v endoplazmatických retikulárnych bunkách v dôsledku mikrozomálneho poškodenia.) Organické estery kyseliny fosforečnej, CS2 a CO spôsobujú zníženie enzymatickej aktivity mikrozómov.

Je dokázaný vplyv mnohých organochlórových zlúčenín a polyaromatických uhľovodíkov na enzymatickú aktivitu mikrozómov. Chlordan, dieldrín, PCB a DDT spôsobujú zrýchlenú hydroxyláciu (deaktiváciu) steroidných hormónov, ako sú androgén, estrogén a glukokortikoidy. V procese biologickej syntézy proteínov sú obzvlášť ľahko poškodené aminacyl-tRNA syntetázy obsahujúce tiolové skupiny v dôsledku už spomínaného vplyvu oxidačných činidiel.

V regulačných procesoch a rastových procesoch rastlín sú ich bunky vystavené pôsobeniu herbicídov „podobných auxínu“. Všeobecne známa je kyselina dichlórfenoxyoctová (2,4-D), ktorá selektívne blokuje rast listnatých rastlín a používa sa pri pestovaní pšenice. Vo veľmi nízkych koncentráciách vykazujú herbicídy „auxín“ rovnaké vlastnosti podporujúce rast rastlín ako prírodný fytohormón (napr. kyselina indolyl-3-octová). Ak sa používajú vo vysokých koncentráciách na ničenie rastlín, narúšajú normálny vývoj a rast buniek a v konečnom dôsledku ich zabíjajú. Príčinou abnormálneho rastu sú poruchy metabolizmu nukleových kyselín; syntetické auxíny pravdepodobne reagujú ako prostetické skupiny enzýmov. U zvierat sú známe poruchy normálneho rastu a vývoja v dôsledku chorôb štítnej žľazy. Môžu byť spôsobené napríklad organochlórovými pesticídmi a PCB a nápadná podobnosť je v štruktúre bifenylov a hormónu štítnej žľazy tyronínu (bifenyléter).

8.2.3. Mutagenita a karcinogenita

Už mnoho rokov je známe, že všadeprítomné látky ako DDT, PCB a polyaromatické uhľovodíky (PAH) majú potenciál byť mutagénne a karcinogénne (tabuľka 8.1).

K ich nebezpečnému účinku na človeka dochádza v dôsledku dlhodobého kontaktu týchto látok obsiahnutých vo vzduchu a potravinových výrobkoch.

Tabuľka 8.1.

Príklady iniciátorov a promótorov karcinogenézy

Iniciátori	Promotéri
Chemické zlúčeniny
PAU (polykondenzované aromatické uhľovodíky), Nitrozamíny Guanidín Dimetylnitrózamín dietylnitrózamín N-Nitrózo-N-metylmočovina 1,2-dimetylhydrazín	Krotónový olej chloroform Sacharín (pochybné) cyklamát fenobarbital
Biologické vlastnosti
karcinogénne; Expozícia pred expozíciou promótor; Raz stačí úvod; Vplyv je nezvratný a aditívny; Neexistuje žiadna špecifická prahová koncentrácia; Mutagénny účinok	Sama o sebe nie je karcinogénna; Akcia sa zobrazí po vzhľad iniciátora; Dlhý termín vplyv; Najprv je účinok reverzibilný a nie aditívny; Prahová koncentrácia závisí od času expozície a dávky; Žiadny mutagénny účinok

Podľa údajov získaných z pokusov na zvieratách sa karcinogénny účinok vyskytuje ako výsledok dvojstupňového mechanizmu: „ genotoxická iniciácia" A "epigenetická propagácia". Iniciátori v procese interakcie s DNA spôsobujú ireverzibilné somatické mutácie a stačí veľmi malá dávka iniciátora; naznačujú, že neexistujú žiadne koncentračné prahy pre tento účinok, pod ktorými sa nevyskytuje.

K promotérovi trvá dlhší čas expozície, kým telo vyvolá vznik nádoru. Promótory sú veľmi dôležité, pretože zosilňujú pôsobenie iniciátora a ich vlastný účinok na telo je po určitú dobu reverzibilný. Fenobarbital, DDT, TCDD, PCB a chloroform sa na základe pokusov na zvieratách ukázali ako promótory. Propagačný účinok hepatokarcinogénov sa zisťuje zvýšením takzvaných preneoplastických bunkových formácií.

Mutagénny účinok PAU (napríklad benzopyrénov), nitroaromatických zlúčenín a mnohých pesticídov, typických chemických produktov vstupujúcich do vodných útvarov a pôdy, bol už preukázaný. Mnohé zlúčeniny majú genotoxický potenciál, to znamená, že môžu viesť k významným genetickým zmenám. Mutagény môžu spôsobiť genetickú mutáciu alebo viesť k mutáciám väčších biochemických jednotiek (napríklad chromozómov, DNA), tvorbe aduktov, prerušeniu reťazca a neschopnosti obnoviť štruktúru. Ďalšie štádiá mutácií môžu zahŕňať chromozomálnu aberáciu, výmenu chromatíd atď.

Proces mutácií si možno ľahko predstaviť na príklade reakcií alkylačných látok. Zavedením alkylových skupín do báz DNA (napríklad guanínu) sa tieto odstránia z DNA, čo vedie k zastaveniu reprodukcie sekvencie báz v reťazci DNA. Dusitany podporujú napríklad aj mutácie, pri ktorých dochádza k deaminácii cytozínu na uracil alebo adenínu na hypoxantín (obr. 8.2.).

Obr.8.2. DNA bázy, ktoré sú deaminované na bázy, ktoré majú tiež schopnosť viazať DNA (a - možná výmena počas transkripcie, z - cukor)

Keďže uracil a hypoxantín sú tiež schopné adičných reakcií, ako tymín a guanín, vedie to k zmenám v transkripcii reťazca DNA.

Uvažovaný účinok chemikálií na gény v závislosti od toho, či sa vyskytuje v zárodočnej bunke alebo v somatickej bunke, vedie buď k dedičným zmenám alebo k fenotypovým zmenám v tele. Typicky sa mutagénne účinky nazývajú iba tie, ktoré spôsobujú dedičné zmeny v nukleotidovej sekvencii génu, ktorý určuje štruktúru proteínu.

V nereplikujúcich sa somatických bunkách vedú deformácie v procese transkripcie k ireverzibilnému poškodeniu DNA a následne k zmenám bunkového fenotypu. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že takéto zmeny nie sú zdedené, nemožno ich nazvať genetickými v obvyklom zmysle slova.

Chromozomálne aberácie v zárodočných bunkách vedú k embryonálnej smrti alebo vývojovým abnormalitám u novorodencov. Účinky na somatické bunky spôsobené chemikáliami, ako sú mitotické poruchy, je ťažké rozpoznať a je nepravdepodobné, že sa dajú predpovedať. Vysvetľuje to skutočnosť, že takéto bunky sú izolované a nahradené zdravými samotným telom.

Hlavné kritériá pre výskyt mutagenézy (karcinogenézy) pod vplyvom chemikálií

· Aktivácia enzýmov, zmeny v DNA, ako aj iných makromolekúl a nukleofilných skupín pri vystavení elektrofilným látkam.

· Bunky majú len obmedzenú schopnosť odstraňovať chemicky upravené úseky DNA a obnovovať jej štruktúru.

· Schopnosť chemikálií aktivovať enzýmy do značnej miery závisí od typu bunky a štádia jej vývoja (fáza proliferácie), ako aj od typu organizmu.

· Karcinogenéza je viacstupňový proces spôsobený sekvenciou synergicky pôsobiacich faktorov, ktoré čiastočne závisia od „mikroprostredia“ rakovinovej bunky.

· Nádorové promótory sú len podmienečne mutagénne, ale mutagénne chemikálie môžu byť nádorové promótory; mutácie len za určitých podmienok vedú k tvorbe nádorov.

· Chemické karcinogény pôsobia buď priamo (bez metabolickej aktivácie, napr. alkylhalogenidy, epoxidy, sulfatalkylétery) alebo nepriamo prostredníctvom metabolitov (po predbežnej aktivácii v dôsledku biochemickej oxidácie alebo hydroxylácie, ako sú PAH, azo-, N-nitrózozlúčeniny aromatické amíny, kovy).

8.2.4. Vplyvy na správanie organizmov

Veľmi citlivou charakteristikou pre hodnotenie toxicity chemickej látky je štúdium porúch v správaní organizmu v dôsledku celkového vplyvu na biochemické a fyziologické procesy. Tu sa všeobecná extrapolácia údajov o JIK50 na najdôležitejšie „reakcie tela“ ukazuje ako nemožná. Testovanými chemikáliami boli arochlór 1254 (zmes PCB), ako aj insekticídy chlórdan, dieldrín a endrín. Zistilo sa, že výrazne nižšie koncentrácie ako tie, ktoré sú potrebné na stanovenie LC50 (s faktormi zníženia koncentrácie 14,5, 14, 11,5 a 9 pre tieto látky) sú dostatočné na vyvolanie jasnej zmeny v správaní v dôsledku vystavenia chemikáliám. Pri určovaní subletálnej toxicity rýb sa ako príznaky expozície toxínom použili zmeny v plávacích funkciách.

8.3. Vplyv škodlivých látok na biocenotickej úrovni

Porovnania priemerných zaznamenaných parametrov (fyziologických, funkčných, biochemických atď.) v kontrolných a experimentálnych skupinách organizmov, široko používané v toxikológii, možno považovať len za predbežné posúdenie toxické prejavy. Je potrebné vedieť, ako zvýšenie toxickej záťaže ovplyvňuje fungovanie a stabilitu prirodzených populácií a biocenóz. Iba v tomto prípade môžeme hovoriť o bezpečných úrovniach expozície v environmentálnej toxikológii.

Vzťah medzi veľkosťou toxickej záťaže a závažnosťou toxického účinku v kvantitatívnej toxikológii je zvyčajne prezentovaný vo forme vzťahu dávka-účinok, ktorý má stupňovitý alebo alternatívny charakter. Ako argument v závislosti od dávky sa najčastejšie používa obsah toxických látok v objektoch životného prostredia alebo v skúmaných organizmoch. Toxický účinok odráža reakciu biologického systému na vhodnej úrovni.

Napríklad väčšina autorov vychádza z vysokej afinity olova, ortuti a iných ťažké kovy na SH skupiny proteínových molekúl, zastávajú názor o vedúcej úlohe tohto mechanizmu pri vzniku intoxikácie. Blokovanie týchto skupín sa realizuje širokou škálou fyziologických, biochemických a funkčných reakcií jednotlivých orgánov a systémov tela. Závislosť od dávky v súradniciach „hladina toxickej látky v tele - zníženie aktivity enzýmu“ vo vzťahu ku konkrétnemu enzýmovému systému má tvar znázornený na obr. 8.3. Pri určitej dávke toxickej látky Skr1 začne aktivita zodpovedajúcich enzýmových systémov klesať, až kým nie sú úplne potlačené. Prirodzene, pri určitej inhibícii týchto systémov (pri dosiahnutí úrovne toxického účinku zodpovedajúcej Sk2 sa prejavuje poškodenie jednotlivých bunkových štruktúr a ich funkcií, ktoré sú na tento typ intoxikácie najcitlivejšie (pozri obr. 8.3., B). et kol., poznamenal, že prechod kvantitatívnych zmien do nového kvalitatívneho stavu (alternatívny efekt) zodpovedá prejavom príznakov intoxikácie pri najbližšom, viac vysoký stupeň organizácia biologických systémov. V našom prípade gradovaná závislosť na molekulárnej úrovni pri určitej prahovej hodnote Sk2 vedie k alternatívnemu účinku na úrovni tkaniva a orgánu. Poškodenie funkcie orgánu pri zvyšovaní toxickej záťaže dosahuje ďalšiu prahovú hodnotu Sk3, pri ktorej je možná smrť organizmu. Ďalej, v populácii organizmov existuje určitý kritický počet jedincov, pod ktorým je jej existencia nemožná (pozri obr. 8.3., B).

Ryža. 8.3. Toxické účinky biologických systémov na molekulárnej (A), bunkovej úrovni (B), populácii (C) a biocenóze (D). Skr1, Skr2, Skr3, Skr4, zodpovedajúce prahové hodnoty úrovne toxického faktora.

Existuje dôvod domnievať sa, že táto kritická situácia zodpovedá určitému percentu „postihnutých“ jedincov. Stupňovaný vzťah „úroveň toxického faktora - počet „postihnutých“ jedincov je základom pre prechod k alternatívnemu hodnoteniu osudu ďalšej úrovne organizácie spoločenstva organizmov, biocenózy.

Napriek zjednodušenému charakteru diskutovaného príkladu sa môžeme baviť všeobecné zásady prejavy toxických účinkov na rôznych úrovniach biologických systémov, čím sa vymedzuje oblasť záujmu rôznych oblastí toxikológie a ekotoxikológie, ako aj ich metodická jednota.

V skutočných organizmoch je vystavených veľa systémov s rôznou toleranciou voči špecifickému toxickému faktoru. Prítomnosť širokého spektra toxických prejavov nevyhnutne rozširuje rozsah účinných dávok. Každá nasledujúca úroveň integrácie (organická, populačná, biocenotická) má svoje špecifické procesy poškodenia a jeho kompenzácie.

Následne sa populácia alebo biocenóza ako systém vzájomne prepojených jedincov alebo ich skupín, už vďaka ich počiatočnej rôznorodosti kvality, vyznačuje rôznorodosťou reakcií na akékoľvek vonkajšie vplyvy. Existuje akási rezerva dedične fixovanej vnútrodruhovej variability, ktorá sa prejavuje na jednej strane širokým spektrom reakcií jednotlivých subpopulačných skupín na toxické znečistenie životného prostredia; na druhej strane je to spôsobené prítomnosťou špecifických populačných a biocenotických mechanizmov na kompenzáciu nepriaznivých zmien v štruktúre a funkcii systému spôsobených toxickým faktorom.

V súvislosti s vyššie uvedeným by mal supraorganizmus vzťahu medzi dávkou a účinkom brať do úvahy nasledujúce okolnosti:

· Kvantifikácia dávka zahŕňa zohľadnenie miery toxického vplyvu, ktorá odráža nielen priemerné hladiny toxických látok v objektoch alebo organizmoch životného prostredia, ale aj špecifickosť populácií a biocenóz ako heterogénnych objektov, ktorých prvky sú vystavené toxické účinky rôznej intenzity. Môže to byť napríklad celkový obsah alebo tok toxických látok, rozdelený na jednotlivé zložky zodpovedajúce štruktúre populácie alebo biocenóze.

· Podobne by hodnotenie vplyvu malo zahŕňať niektoré integrálne ukazovatele stavu systému, priamo kontrolujúce stabilitu jeho štruktúry a funkcií. Napríklad ukazovatele úrodnosti, obsadenej plochy, prežitia, abundancie, druhovej diverzity atď.

· Pri hodnotení toxického účinku v biologických systémoch na supraorganizmovej úrovni je potrebné vychádzať z primárnych prejavov toxicity na molekulárnej, bunkovo-tkanivovej a organizačnej úrovni.

· Je potrebné brať do úvahy väčšiu úlohu environmentálnych faktorov pri realizácii toxických účinkov ako pri iných systémoch.

Napriek tomu, že ukazovatele toxickej expozície a účinku zavedené v environmentálnej toxikológii sú v mnohom podobné tým, ktoré sa používajú v hygiene (tzv. epidemiologické prístupy), závislosti odzrkadľujúce napríklad počet objektov, intenzitu procesov deštrukcie , produktivita biocenóz a pod. použiteľné len v environmentálnej toxikológii.

Zvýšený obsah toxických látok vo vonkajšom prostredí, predovšetkým v pôdach, vedie vždy k zvýšeným koncentráciám týchto látok v rastlinných a živočíšnych organizmoch. Zdá sa, že situácia je veľmi jednoduchá: stačí poznať obsah toxických látok v objektoch životného prostredia, aby sme mohli predpovedať ich akumuláciu vo vegetácii, podľa ich obsahu vo vegetácii - u fytofágov atď., čím sa určí toxická záťaž. na jednotlivých zložkách bioty.

V reálnych podmienkach však tieto procesy ovplyvňujú mnohé mechanizmy, ktoré je ťažké vziať do úvahy. Celú rozmanitosť týchto prejavov možno rozdeliť do dvoch skupín aktívnych faktorov:

· Priestorová mozaika a rozdiely v úrovniach kontaminácie územia, determinované špecifikami technogénneho vplyvu, lokálnymi pôdno-klimatickými a fyzikálno-chemickými podmienkami prostredia.

· Znaky ekológie rastlinných a živočíšnych spoločenstiev vrátane druhovej a sezónnej špecifickosti potravinových dávok, rozdielnej kvality biotopov, migračných tokov a pod.

Vplyv abiotických faktorov prostredia. Ako príklad uveďme vplyv kyslosti prostredia na akumuláciu určitých toxických látok v biote. Jednou z prioritných látok znečisťujúcich ovzdušie sú emisie oxidu siričitého, v dôsledku oxidácie ktorého dochádza k poklesu pH dažďovej vody (tzv. „kyslý“ dážď). Odtok takejto dažďovej vody cez pôdne horizonty vedie k zníženiu pH v pôdnych vodách a nádržiach. Posledným článkom premeny emisií oxidu siričitého sú teda vodné ekosystémy, v ktorých sa znečistenie hromadí na veľkých plochách, a preto sú toxické následky najvýraznejšie. V dôsledku acidifikácie vôd v riekach a nádržiach sa pozorujú účinky, ktoré sú spojené nielen s priamym toxickým účinkom nízkeho pH na hydrobionty, ale aj s nepriamym vplyvom iných faktorov.

Vzhľadom na skutočnosť, že rozpustné formy toxických prvkov sú fyziologicky aktívnejšie, niektoré súvisiace abiotické faktory, vrátane procesov zrážania, hydrolýzy a tvorby komplexov, ktoré v konečnom dôsledku určujú toxicitu prvkov pre biotu prírodných vodných útvarov, nadobúdajú osobitný význam. . Medzi tieto faktory patria:

· adsorpcia toxických prvkov na suspendované častice alebo hydroxyly železa, mangánu a radu ďalších prvkov;

· prítomnosť v rezervoároch aniónov, ktoré tvoria slabo rozpustné anorganické zlúčeniny (sírany, fosforečnany, uhličitany atď.), ktoré sú aktívne sorbované spodnými sedimentmi;

· tvrdosť, slanosť a pH vody v nádrži.

Okrem čisto chemických interakcií sa mikrobiota pôd a vodných plôch môže podieľať na zmenách metabolických vlastností a toxicity množstva prvkov. Veľký význam má teda komplex baktérií v pôdach a dnových sedimentoch, ktoré za anaeróbnych a aeróbnych podmienok môžu prispieť k zmene chemických foriem množstva toxických prvkov a k zmene s nimi spojenej toxicity.

Príkladom je ortuť: intenzívne procesy biologickej metylácie prebiehajú najintenzívnejšie v povrchových vrstvách spodných sedimentov. Je známe, že intenzita týchto procesov je úmerná hodnote pH vodného prostredia. Za týchto podmienok akumulácia metyl- a dimetylortuti v bentickej faune a planktóne a súčasne v živočíchoch nasledujúcich trofických úrovní závisí aj od kyslosti nádrže. Dobre to ilustrujú údaje, ktoré preukázali priamy vzťah medzi akumuláciou ortuti vo svaloch ostrieža a pH vody v jazerách na severozápade Ruska (obr. 8.4.).

V skutočných prírodných ekosystémoch sú teda akékoľvek znečisťujúce látky zdrojom komplexnej zmesi zložiek, ktorých biologickú akumuláciu v biote a ich toxicitu nemožno vždy predpovedať. .

Ryža. 8.4. Závislosť obsahu ortuti vo svaloch ostrieža od hodnoty pH vody v nádržiach [, 1996].

Úloha diét . Keďže vyššie uvedená závislosť obsahu a chemickej formy toxických látok od parametrov prírodného prostredia sťažuje priame určenie miery toxických účinkov len podľa stupňa jeho kontaminácie, je prijateľnejšie odhadnúť dávku úroveň toxických látok vstupujúcich do zložiek bioty.

Existujú dva možné spôsoby vstupu toxických látok do živých objektov suchozemských biocenóz. Po prvé, ide o priamy príjem toxických látok vzdušnou cestou cez prieduchy rastlín, pľúca alebo orgány, ktoré ich u zvierat nahrádzajú. Vo vodných ekosystémoch ide o priamy vstup škodlivín napríklad z vody v dôsledku jej filtrácie vodnými organizmami.

Druhá cesta je spojená s predbežnou akumuláciou toxických látok v pôde (pre rastliny), vegetácii (pre fytofágy) a zvieratách (pre mäsožravce). Dá sa ukázať, že priama cesta vstupu je výrazne horšia ako príjem toxických zlúčenín potravou z pôdy do rastlín a ďalej pozdĺž potravinových reťazcov. To všetko určuje osobitnú úlohu zloženia potravinových dávok pri akumulácii toxických látok. Treba poznamenať, že v prírodné podmienky Je prakticky nemožné mať situáciu, v ktorej existuje iba jeden toxický faktor. Častejšie vzniká problém kombinovaného pôsobenia viacerých toxických látok. Podľa toxikologických odporúčaní je povolená aditívnosť účinných koncentrácií a celková toxická záťaž sa určuje súčtom koncentrácií toxických látok v gastrointestinálnom trakte zvierat, vztiahnuté na zodpovedajúce koncentrácie u zvierat z oblastí pozadia.

Použitie obsahu gastrointestinálneho traktu na hodnotenie úrovne toxickej záťaže je opodstatnené aj preto, že biotop je spravidla charakterizovaný mozaikou znečistenia. V tomto prípade úroveň toxických látok v potrave zvierat so širokou oblasťou kŕmenia poskytuje určité integrálne hodnotenie toxického zaťaženia populácie.

Úloha stravy pri hodnotení toxických účinkov je obzvlášť významná pri porovnávaní zvierat rôzne druhy, žijúci v rovnakých oblastiach. U malých cicavcov sa hladiny olova v kostrách zvierat rôznych druhov líšia 4-5 krát. Podľa obsahu kadmia v pečeni - podľa toho 50-krát (obr. 8.5.).

Zdôraznenie roly enviromentálne faktory pri tvorbe toxickej záťaže zaznamenávame aj zreteľne prejavenú druhovú špecifickosť príjmu toxických prvkov v telách vtákov hniezdiacich v dutinách. Pri spoločnom živote v jednom biotope kontaminovanom ťažkými kovmi je ich obsah v potrave muchárika strakatého 1,4-3,0-krát vyšší ako u sýkorky veľkej a celková záťaž spôsobená zvýšenými hladinami olova, zinku, kadmia a meď v potrave prekročili pozaďové plochy pre všetky druhy 10-krát a 3,8-krát, v uvedenom poradí. Táto okolnosť je tiež spôsobená ekologickými charakteristikami druhu a je určená pomerne jemnými rozdielmi v špecifikách stravovania a miest zberu potravy. Ak sýkorka veľká zbiera potravu v korunách stromov (hlavnú časť potravy tvoria húsenice Lepidoptera), potom je muchárik strakatý univerzálnejší, skladba potravy je veľmi rôznorodá a často závisí od charakteru biotopu. Strava zahŕňa hmyz Coleoptera a Diptera, medzi ktorými je veľa sekundárnych spotrebiteľov.

Je charakteristické, že druhové rozdiely v akumulovaných hladinách toxických prvkov, vzhľadom na špecifiká potravinových dávok, sú tým výraznejšie, čím vyššie je celkové znečistenie prírodného prostredia.

Druhy malých cicavcov

I - lesná myš; II - poľná myš; III - hraboše sivé; IV - hraboš červenochrbtý; V - hraboš brehový; VI - piskor.

Úloha priestorovej a ekologicko-funkčnej heterogenity prírodynálnych systémov. Najdôležitejší bod, ktorý určuje úrovne akumulácie toxických prvkov zložkami bioty - priestorová heterogenita územia torii. Ekologické a klimatické faktory sa v reálnych podmienkach prejavujú svojou prerušovanosťou v mnohých časopriestorových mierkach a vytvárajú určitú ekologickú mozaiku biotopu prirodzených populácií, čím určujú ich štruktúru. Túto prírodnú mozaiku prírodného prostredia prekrýva heterogenita polí znečistenia spôsobená nerovnomerným prúdením vzduchu, terénnymi vlastnosťami a inými geografickými parametrami územia. Rozdiely v obsahu toxických látok v biologických objektoch, a teda tie toky polutantov, ktoré sú zaradené do všeobecného obehu látok v biocenózach cez jednotlivé priestorové zoskupenia organizmov, sú odrazom kombinovaného vplyvu prírodných a technogénnych faktorov.

V probléme toxickej degradácie územia je možnosť vzniku priestorový pohyb biologické objekty. Ide o možnosť zachovania „postihnutých“ populácií a biogeocenóz v dôsledku ich neustáleho dopĺňania rastlinami a živočíchmi z čistejších alebo úplne neznečistených oblastí.

Zároveň je dopĺňanie fytocenóz limitované možnosťou priestorového rozptylu semien alebo vegetatívnych výhonkov. Populácie zvierat sú spravidla priestorovo mobilnejšie, neustály prílev jedincov z čistých oblastí môže výrazne „rozriediť“ populáciu kontaminovaných oblastí. Miera toxického vplyvu, určená obsahom toxických látok v telách zvierat, teda môže závisieť nielen od priamej kontaminácie lokality, ale aj od prítomnosti blízkych čistejších biotopov, z ktorých je možný neustály migračný prílev zvierat.

Ako je uvedené vyššie, toxická záťaž zvierat so širokou oblasťou kŕmenia, ako aj ich migračné pohyby, do určitej miery integrujú priestorovú heterogenitu toxického znečistenia životného prostredia. Objem a zloženie stravy však charakterizuje nielen biotop, ale odráža aj energetické potreby jednotlivých populácií a subpopulačných skupín organizmov. Posledná okolnosť často spôsobuje rozdiely v hladinách toxických látok akumulovaných jednotlivými druhmi a vnútropopulačnými skupinami.

Ukazujú početné údaje vekové charakteristiky hromadenie toxických látok. U malých cicavcov sa teda maximálne hladiny pozorovali u prezimovaných, najstarších zvierat; nižšie hladiny sa pozorujú u dospelých a nedospelých mláďat.

Oslávte rodové rozdiely pri hromadení toxických látok. Najčastejšie sa vyššie hladiny pozorujú u mužov. Môže to byť spôsobené potrebou mať vyšší energetický potenciál vzhľadom na ich úlohu pri udržiavaní aktívnej hierarchickej štruktúry obyvateľstva. Tieto a ďalšie znaky ekológie samcov a samíc žijúcich v prírodných podmienkach (denná aktivita živočíchov, veľkosť jednotlivých plôch, účasť na rozmnožovaní a pod.) možno pravdepodobne zredukovať na energetický výdaj živočíchov a v dôsledku toho na množstvo skonzumovaného jedla a s ním prichádzajúce toxické látky.

Všimnime si ešte raz dôležitý vzorec, podľa ktorého sa maximálna diferenciácia živočíchov (druh, vek, pohlavie) z hľadiska ich akumulácie toxických látok prejavuje v najväčšej miere so zvyšujúcim sa znečistením biotopu.

Vyššie uvedené skutočnosti tomu nasvedčujú toxické hladiny prvky nahromadené zložkami bioty závisia nielen na úrovni emisií spôsobených človekom (to je zrejmé), ale aj vo veľkej miere kontrolované množstvom vonkajších faktorov prostredia, ako aj najdôležitejších vnútropopulačných procesov. Toxické látky, ktoré znečisťujú prírodné systémy, sú zahrnuté do biologického cyklu v dôsledku životne dôležitej aktivity rastlinných a živočíšnych populácií. Populácie ako systémy vzájomne prepojených heterogénnych skupín jednotlivcov zároveň modifikujú tieto toky v súlade s ich ekologickou a funkčnou špecifickosťou, čím určujú heterogenitu akumulovaných hladín toxických látok a reakcií na expozíciu.

Prirodzene, miera toxických účinkov uvažovaná ako dávka (v toxikológii je to telesná záťaž) nemôže byť charakterizovaná určitými priemernými hodnotami obsahu toxických látok v biote. Takéto opatrenie by malo na jednej strane odrážať variabilitu metabolických procesov jednotlivých organizmov, čo vedie k variabilite hladín toxických látok, ktoré akumulujú v homogénnych skupinách, a na druhej strane zohľadňovať rozdielnu kvalitu subpopulačných skupín. v tomto ukazovateli.

Ako ekotoxikologická odpoveď systémov na úrovni populácie Uvažujme o účinkoch priameho toxického vplyvu a účinkoch sprostredkovaných (modifikovaných) populačnými mechanizmami a prírodným prostredím.

Priame toxické účinky. Je zrejmé, že príznaky poškodenia spôsobeného akumuláciou toxických látok v organizmoch cicavcov a podrobne uvažované v rámci toxikológie by sa mali vyskytovať nielen u cicavcov z prirodzených populácií, ale s určitou špecifickosťou aj u iných objektov bioty. V najväčšej miere možno takéto účinky priameho toxického vplyvu izolovať na molekulárnej a bunkovej úrovni fungovania biologických systémov. Je to spôsobené tým, že v prítomnosti silných endogénnych homeostatických mechanizmov sú suborganizmové indikátory najmenej náchylné na vplyv meniacich sa podmienok prostredia. Je tiež dôležité, že v súčasnosti existujú dobre vyvinuté kvantitatívne metódy na diagnostiku takýchto odchýlok.

Jedným z najjasnejších indikátorov priamych toxických účinkov sú biochemické zmeny, ktoré sú najšpecifickejšie pre účinky špecifických toxických látok. Z toxikológie je známe, že vstup mnohých xenobiotík do tiel teplokrvných živočíchov stimuluje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka. Keď sú molekulárne mechanizmy inaktivácie týchto radikálov narušené alebo preťažené, procesy oxidácie voľných radikálov a akumulácia produktov peroxidácie lipidov sa môžu zvýšiť. Tieto procesy sú blokované endogénnymi antioxidantmi – vitamínmi A a E. Akumulácia produktov peroxidácie lipidov u teplokrvných živočíchov v podmienkach toxického znečistenia životného prostredia je spojená s týmto vyčerpaním endogénnych ochranárskych zdrojov. Dôsledkom toho je narušenie štruktúry biomembrán a enzýmových systémov metabolizmu xenobiotík, t.j. prejav príznakov intoxikácie. Biochemické poruchy možno najjasnejšie diagnostikovať u zvierat, ktoré neustále žijú v podmienkach toxického vystavenia.

Ukázalo sa napríklad, že v pečeni mláďat sýkoriek v znečistených oblastiach je intenzita peroxidácie lipidov takmer dvakrát vyššia ako v čistých oblastiach. Podobný obrázok sa nachádza v muchárik strakatý. Zaznamenané hladiny dobre korelujú s akumuláciou olova, zinku a medi v kostre kurčiat. U toho istého druhu bol zaznamenaný významný, takmer dvojnásobný pokles hladín vitamínov E a A v pečeni kurčiat v kontaminovaných oblastiach. Posledné ukazovatele tiež korelujú s obsahom ťažkých kovov v organizmoch.

Pri hodnotení takýchto účinkov priamych toxických účinkov je potrebné mať na pamäti, že diskutované ukazovatele sú zaznamenané v organizmoch žijúcich v prírodných podmienkach. To znamená, že z populácie možno eliminovať jednotlivé jedince s maximálnym prejavom príznakov intoxikácie, ktoré z tohto dôvodu nevyhovujú prísnym požiadavkám okolia.

V každom prípade však prírodné prostredie pôsobí ako druh filtra, ktorý tieto ukazovatele koriguje. Preto, na rozdiel od laboratórnych experimentov v prírodných podmienkach, pri rovnakých úrovniach toxickej záťaže, určenej obsahom toxických látok v objektoch životného prostredia, rovnej laboratórnej úrovni, často nie je možné diagnostikovať prítomnosť špecifických priamych toxických príznakov. u zvierat.

Uveďme ďalší príklad na ilustráciu toho, čo bolo povedané. Je známe, že väčšina látok znečisťujúcich životné prostredie vedie u zvierat k prejavom jasne definovaných príznakov poškodenia periférneho aj centrálneho nervového systému. Neurotoxické prejavy sa zvyčajne pozorujú s nízke úrovne expozície pred ostatnými klinické príznaky. Určité neuropsychické zmeny, ktoré sa v tomto prípade prejavia, vyjadrené v zmenách rýchlosti reakcie na vonkajší podnet a v správaní zvierat, vedú nielen k zmene zoosociálneho statusu zvieraťa, ale aj k neadekvátnej reakcii zvierat na nebezpečenstvo. Ukázalo sa to u škrečkov jeleňov, kde zvieratá otrávené dieldrinom prudko znížili svoju reakciu na objavujúci sa tieň predátora. Už len z tohto dôvodu by sa takéto zvieratá mali z populácie prevažne eliminovať.

Napriek zjavnej priamej príčine toxických účinkov v týchto prípadoch vstupom škodlivín do tiel zvierat nemožno diskutované ukazovatele považovať za účinky na úrovni supraorganizmov, teda striktne povedané ekotoxikologické účinky. Skôr iné. Ekotoxikologická odozva systému nebude determinovaná ani tak závažnosťou biochemických alebo iných odchýlok, ale zmenami v štruktúre populácie, ktoré spôsobujú, napríklad v dôsledku zníženia počtu skupín organizmov najcitlivejších na toxikanty.

Úloha prírodného prostredia pri realizácii ekotoxikologického efektu. V diskutovanom probléme je dôležité, že prirodzené populácie nie sú evolučnepripravený reagovať na chemické znečistenie životného prostredia. To znamená, že reakcia takýchto systémov na toxickú záťaž nepresahuje rámec ich „tradičnej“ reakcie, typickej pre systémy na úrovni supraorganizmov, na zmeny ich obvyklých prírodných, klimatických a iných podmienok prostredia.

Za reakciu populácie na toxickú záťaž možno považovať rad všeobecných populačných charakteristík: morfologické ukazovatele (exteriér a interiér, organometrické indexy atď.), ukazovatele produktivity a početnosti, pohlavie a vekovú štruktúru atď. Vzhľadom na nepochybný význam z týchto a iných ukazovateľov ekotoxikologického účinku je určujúcim faktorom životaschopnosť populácie, reprodukčné procesy, ktoré jej umožňujú udržať si početnosť v chemicky znečistenom prostredí.

Tento kritický populačný proces predstavuje niekoľko po sebe idúce etapy a etapách. Pri analýze stavu populácií malých cicavcov v zónach intenzívneho znečistenia životného prostredia ťažkými kovmi boli zaznamenané: 1) oogenéza, počas ktorej sa vo vaječníkoch samíc tvoria zrelé vajíčka z primárnych oocytov; 2) prenatálne obdobie (embryogenéza); 3) postnatálne obdobie vrátane vývoja zvierat od narodenia do puberty a účasti na reprodukcii.

Zistilo sa, že maximálne straty (95 %), rovnaké v pozadí a kontaminovaných oblastiach, sa vyskytujú počas procesu oogenézy. Ako najodolnejšie sa ukázali štádiá embryogenézy, v ktorých reprodukčné straty nepresiahli 20 %. Štádiá postnatálneho vývoja sa vyznačujú aj vysokými stratami, dosahujúcimi 55 % v kontaminovaných oblastiach s 20 % stratami v oblasti pozadia. Porovnanie reprodukčných strát ukazuje, že úloha toxického faktora v štádiách tvorby zárodočných buniek a vnútromaternicového vývoja je slabo vyjadrená, čo poukazuje na nevýznamné prejavy toxického účinku polutantov v telách samíc. Najväčší vplyv bol zaznamenaný v postnatálnom období, ktoré zahŕňa vývoj jedincov od narodenia po pubertu a účasť na reprodukcii. V tomto období prejav toxicity priamo súvisí s kvalitou biotopu.

Úloha migračných procesov. Vyššie diskutovaný vplyv toxických faktorov na ukazovatele jednotlivých štádií reprodukčného procesu jednoznačne neurčuje osud populácie a jej udržateľnú existenciu. Schopnosť udržiavať čísla je rozhodujúca. Mnohí autori zdôrazňujú, že migrácia zvierat vykonáva najdôležitejšia funkcia pri udržiavaní počtu obyvateľov. Je potrebné poznamenať, že úloha a intenzita migračných procesov u malých cicavcov sa zvyšuje najmä v pesimálnych biotopoch prirodzeného aj antropogénneho pôvodu. Na základe analýzy záchytových kriviek hrabošov brehových sa ukázalo, že v gradiente toxickej záťaže sa pri zmene kvality prostredia pozoruje stála zmena v početnosti prisadnutých a sťahovavých živočíchov. Zároveň sa prirodzene s obnovou kvality prostredia a biotopu zvyšovala početnosť sedavých jedincov, ktorá dosahovala maximum v zónach nízkej toxickej záťaže a na jej pozadí. Najvýraznejšie je, že so zvyšujúcou sa toxickou záťažou sa zvýšil podiel migrantov v populácii drobných cicavcov.

V podmienkach silne degradovaných biotopov v blízkosti zdroja toxických emisií je sťažené vytváranie stabilných osídlení prisadnutých jedincov, čo poukazuje na extrémnu nepriaznivosť biotopu pre tento druh a nemožnosť existencie živočíchov počas celého životného cyklu. Populáciu hraboša brehového v týchto podmienkach predstavujú najmä migrujúce jedince z priľahlých, priaznivejších biotopov nachádzajúcich sa vo veľkých vzdialenostiach od zdroja znečistenia.

Pomocou metód matematického modelovania sa ukázalo, že oblasť priameho toxického poškodenia, v ktorej populácia malých cicavcov prudko klesá alebo úplne zmizne, závisí od konkrétnych podmienok. Ak intenzívne toxické znečistenie pokrýva najpriaznivejšie biotopy a priľahlé územia nedostatočne zabezpečujú dopĺňanie živočíšnej populácie na úkor migrantov, potom môže celková zasiahnutá plocha výrazne prevyšovať územie intenzívneho znečistenia (obr. 8.6.I).

Možný je aj opačný variant, keď prítomnosť bohatých priľahlých území nedotknutých toxickým vplyvom a vhodných na bývanie živočíchov dokáže udržať ich početnosť na dostatočne vysokej úrovni, čím sa obmedzí zóna toxického poškodenia migračnými pohybmi (obr. 8.6.II. ).

dobrej" biogeocenózy, východiskom pre štúdium odozvy ekosystému na toxické účinky môže byť štúdium zásob a dynamiky akumulácie organickej hmoty. V prirodzených fytocenózach to možno vykonať hodnotením nadzemnej a podzemnej fytomasy, zásob odumretá organická hmota rastlinného pôvodu, sezónny alebo ročný prírastok drevnej vegetácie, ročná podstielka Okrem toho existujú metódy, ktoré priamo charakterizujú produktivitu vegetácie, rýchlosť procesov ničenia atď. Tieto ukazovatele spolu umožňujú vykresliť záver o rovnováhe procesov akumulácie hmoty a energie s ich spotrebou, posúdiť, či daný systém vo vzťahu k iným „darcom“ alebo „akceptorom“, t.j. či plní svoje funkcie vo vzťahu k prírodným systémom väčšieho Je to dôležité, pretože výber priestorovej mierky posudzovaného prírodného komplexu hrá dôležitú úlohu pri hodnotení stavu ekosystému. Inými slovami, indikátory stavu môžu byť „zlé“ na miestnej úrovni, ale priestorové súvislosti môžu do určitej miery kompenzovať túto odchýlku na úrovni prírodných komplexov vo väčšom meradle.

Ďalšia skupina ukazovateľov súvisí s biologickou diverzitou prírodných ekosystémov. Podľa Ashbyho zákona nevyhnutnej diverzity má systém vysokú stabilitu na blokovanie vonkajších a vnútorných porúch len vtedy, keď má dostatočnú vnútornú diverzitu. Indikátory biologickej diverzity preto možno považovať za hodnotenie stavu ekosystému.

Medzi takéto ukazovatele biologickej diverzity patrí druhové zloženie spoločenstiev. Inváziu človeka do prírodných ekosystémov vrátane ich toxického znečistenia sprevádza vymiznutie niektorých najmenej odolných druhov a ich nahradenie odolnejšími druhmi a formami vedie k zmene dominantných druhov a zmene štruktúry spoločenstiev.

Ako príklad uvedieme publikáciu, ktorá analyzuje dynamiku populačnej a druhovej diverzity pôdnej mikroflóry v areáli jadrovej elektrárne Černobyľ. Údaje zo správy predstavujú ojedinelý prípad obnovy kvality prirodzených biogeocenóz, determinovaných ukazovateľmi biologickej diverzity. Zistilo sa, že celkový počet mikročlánkonožcov sa zotavil 2-3 roky po havárii v dôsledku hlboko žijúcich malých pôdnych organizmov, ich biodiverzita dosiahla v priebehu 5 rokov iba 50% kontroly a od roku 1993 sa obnovila biodiverzita povrchových - začali bytové druhy. Počet druhov vo všetkých pôdnych horizontoch v súčasnosti dosahuje 75-80 % z kontroly.

Je dobre známe, že klimaxové spoločenstvá sa vyznačujú najväčšou vyváženosťou procesov produkcie a deštrukcie organickej hmoty. V tejto súvislosti zdôrazňujeme, že vznik nových druhov organizmov jasne naznačuje posuny v týchto procesoch. Nárast druhovej diverzity v klimaxových spoločenstvách a najmä jej pokles nie je priaznivý pre stabilitu prírodných systémov, znamená však začiatok štrukturálnej reštrukturalizácie a straty stability. Tieto ukazovatele priamo odrážajú degradáciu prírodných systémov, zmeny biotopov a s tým spojený vznik nových druhov so všeobecným poklesom početnosti populácií živočíchov.

Uvedená zložitosť a nejednoznačnosť diagnostiky stavu prírodných ekosystémov nevylučuje potrebu zavedenia nejakého jednotného prístupu, ktorý umožňuje klasifikovať územie podľa stupňa environmentálnej záťaže. V súčasnej fáze sa tento problém rieši v rámci zákona Ruskej federácie „O ochrane prírodného prostredia“, podľa ktorého sa zavádza nasledujúca gradácia územia podľa stupňa jeho porušenia.

Oblasti územia Ruskej federácie, kde „v dôsledku ekonomických a iných aktivít dochádza k trvalo udržateľným negatívnym zmenám v prírodnom prostredí, ohrozujúcim zdravie obyvateľstva, stav prirodzeného ekologických systémov, genetické fondy rastlín a živočíchov“, sa vyhlasujú zóny environmentálnej núdze (v. 58).

Oblasti územia Ruskej federácie, kde v dôsledku ekonomická aktivita„nastali hlboké nezvratné zmeny v prírodnom prostredí, ktoré majú za následok výrazné zhoršenie verejného zdravia, narušenie prírodnej rovnováhy, zničenie ekologických systémov, degradáciu flóry a fauny. zóny environmentálnej katastrofy (v. 59).

V roku 1992, s cieľom implementovať zákon, Ministerstvo ochrany životného prostredia a prírodných zdrojov Ruskej federácie schválilo „Kritériá hodnotenia environmentálnej situácie území na identifikáciu zón environmentálnej núdze a zón environmentálnej katastrofy“, podľa ktorých predpokladá sa prítomnosť niekoľkých štádií deštrukcie prírodných ekosystémov.

Environmentálne rizikové zóny zahŕňajú oblasti s citeľným poklesom biologickej produktivity a udržateľnosti ekosystémov pri zachovaní možnosti obnovy ich prirodzeného stavu. Na takýchto pozemkoch sa predpokladá prirodzené znižovanie hospodárskeho využitia a plánuje sa ich úprava povrchu. Podiel takto čiastočne narušených plôch by nemal presiahnuť 5-20 % z celkovej plochy. Všimnite si, že aj normálne, t. j. v stabilných ekosystémoch bez zjavného antropogénneho vplyvu, môže relatívna plocha narušenej pôdy dosiahnuť 5 %. Niekedy možno stupeň degradácie prírodných ekosystémov určiť na základe rýchlosti antropogénnej premeny daného územia. Ekosystémy možno považovať za stabilné, ak sa ročne nepremení viac ako 0,5 % ich plochy. Ekologické rizikové zóny sa vyznačujú mierou transformácie 1-2 % plochy za rok.

Ekologické krízové ​​zóny (ekologická núdza) zahŕňajú územia so silným poklesom biologickej produktivity a stratou stability, ťažko obnoviteľnými narušeniami ekosystémov, ktoré si vyžadujú len selektívne ekonomické využitie a vyžadujú si hlboké zlepšenie ich stavu. Takéto oblasti môžu dosiahnuť 20-50% celkovej plochy ekologickej krízy a miera antropogénnej transformácie je 2-3% ročne.

Zóny ekologických katastrof (ekologická katastrofa) zahŕňajú územia s úplnou stratou produktivity, prakticky nenapraviteľnými škodami, ktoré úplne vylučujú tieto územia z ekonomického využitia a vyžadujú si radikálne zlepšenie (napríklad výmenu pôdneho krytu). Podiel narušených území v tomto prípade presahuje 50 % z celkovej plochy zóny environmentálnej katastrofy. Rýchlosť antropogénnej premeny v takýchto zónach dosahuje 4 % alebo viac plochy za rok.

Pripomeňme, že dané hodnotenia ekologického narušenia územia sú podmieneného charakteru, konečné hodnotenie miery poškodenia môžu dať len odborní odborníci, ktorí zohľadňujú všetky znaky územia, ktoré môžu zahŕňať jednotlivé prírodné komplexy, povodia, úseky a len v niektorých prípadoch správne obvody . Podľa niektorých odhadov sa oblasti ekologických katastrof v Rusku pohybujú od 1 do 16 % z celkového územia.

Upozorňujeme, že zavedené hodnotenie územia by sa malo považovať za vynútený kompromis medzi Aktuálny stav ekonomiky a objektívnych požiadaviek racionálneho environmentálneho manažmentu.

Pri celkovom zhodnotení stavu problémov environmentálnej toxikológie pre systémy biogeocenotickej úrovne konštatujeme ich nedostatočný moderný rozvoj. Je to spôsobené množstvom objektívnych okolností: vysokou zložitosťou štrukturálnej, funkčnej a dynamickej organizácie ekologických systémov. Nelinearita ich reakcie na toxické účinky nám spravidla neumožňuje kvantitatívne predpovedať ich reakciu a účinky poškodenia. Vysoká variabilita ukazovateľov charakterizujúcich stav takýchto systémov, určená nielen náhodným charakterom ich fluktuácií, ale aj samotnou štruktúrou systémov. Prítomnosť „pamäte“ v ekologických systémoch: správanie systému závisí od jeho histórie, takže na predpovedanie reakcie na vplyv nestačí poznať jeho stav v danom čase, je potrebné vziať do úvahy zákonitosti evolučného procesu konkrétnych ekosystémov a zodpovedajúce štádiá sukcesie.

Všetko uvedené výrazne komplikuje a znemožňuje formalizáciu reakcie systémov biocenotických úrovní vo forme vzťahu dávka-účinok. V súčasnom štádiu je hodnotenie stavu životaschopnosti, stability a rezervných schopností ekologických systémov vystavených toxickým účinkom možné len na základe skúseností a všeobecných vedeckých, vrátane intuitívnych predstáv.