Препарат для лечения злокачественной гипертермии. Злокачественная гипертермия: механизм развития. Симптомы и методы лечения злокачественной гипертермии

3416 0

Злокачественная гипертермия — ЗГ (злокачественная гиперпирексия, стресс-синдром молниеносной гипертермии) - редко встречающаяся в клинической практике, но тяжелая температурная реакция организма, имеющая мультифакториальную природу Несмотря на редкость возникновения этого синдрома, ЗГ является объектом пристального внимания исследователей.

История разработки проблемы ЗГ берет начало с 1922 г., когда впервые было сообщено о случаях резкого повышения температуры тела с летальным исходом у грудных детей после оперативных вмешательств. Такое состояние получило название «синдром Омбредана» (синдром «бледной гипертермии») по имени описавшего его автора. Этот синдром является одной из разновидностей ЗГ.

Злокачественная гипертермия развивается через несколько часов после операции и характеризуется внезапным быстрым повышением температуры тела до 41-42°С и выше, резкой бледностью и сухостью кожи, цианозом вокруг глаз и гy6, поверхностным тахипноэ, тахикардией, прогрессирующим снижением артериального давления, олигурией, беспокойством, потерей сознания, развитием судорожного синдрома. Смертельный исход развивается в течение суток после операции. Летальность без адекватных терапевтических вмешательств достигает 95%.

В настоящее время хорошо известно, что подавляющее большинство случаев ЗГ связано с выполнением хирургических операций, а факторами, провоцирующими развитие такой реакции, являются средства для ингаляционного наркоза и деполяризующие миорелаксанты. Характер оперативного вмешательства не имеет значения для возникновения ЗГ, а среди анестетиков чаще всего провоцирует ЗГ фторотан (галотан), причем его применение в сочетании с деполяризующими миорелаксантами увеличивает риск развития ЗГ. Развитие ЗГ могут вызывать также нейролептики и местные анестетики.

Синдром ЗГ иногда развивается уже через 20 мин от начала операции, либо спустя несколько часов и даже суток после нее. Отмечалось, что ЗГ может не развиться при проведении первой операции, выполняемой под наркозом. Описан случай, когда синдром возник только во время выполнения пятой операции у 14-летней девочки. Описаны также редкие случаи возникновения ЗГ при инфекционных заболеваниях, токсикозах и длительной мышечной работе в условиях повышенной внешней температуре и влажности.

Начиная с 1960 года, было установлено, что злокачественная гипертермия, наблюдаемая в послеоперационном периоде, имеет генетическую природу, наследуемую, преимущественно, по аутосомно-доминантному типу. Указанный синдром рассматривают как патологию скелетных мышц и, в частности, структур мембран мышечных волокон.

Из физиологии скелетных мышц известно, что процесс сокращения связан с накоплением ионов кальция в саркоплазме выше критического уровня. Поступление кальция происходит через мембранные каналы из мест депонирования - саркоплазматического ретикулума, митохондрий и межклеточного пространства. Расслабление мышц происходит в результате «откачки» ионов кальция из саркоплазмы с помощью кальциевого насоса - Са-АТФазы и уменьшения концентрации ниже пороговой величины. Это приводит к расслаблению мышц.

В случае, если кальциевый насос не справляется с этой задачей, либо концентрация кальция по каким-либо причинам остается высокой, расслабления мышц не происходит, и они остаются в сокращенном состоянии. По всей вероятности это механизм лежит в основе развития мышечной ригидности при ЗГ. В свою очередь, развитие мышечной ригидности приводит к развитию тканевой гипоксии скелетных мышц в результате нарушения в них тканевого кровотока. Тканевая гипоксия усугубляется еще и тем, что в этих условиях: резко возрастают запросы мышц в кислороде. В условиях нарушенной работы внешнего аппарата дыхания гипоксия становится системной, что замыкает порочный круг и способствует развитию тканевого ацидоза.

Ранним признаком развития ЗГ, который должен насторожить врача, является ригидность скелетных мышц. В первую очередь это касается жевательной мускулатуры, затем мышц кистей, стоп, передней брюшной стенки, икроножных мышц. В анестезиологической практике возникновение ларингоспазма после введения деполяризующих миорелаксантов должно насторожить анестезиолога на предмет развития ЗГ. При этом надо помнить, что существуют и неригидные формы ЗГ.

Следующим симптомом развития ЗГ является быстро нарастающая тахикардия (до 160-200 в минуту), аритмии, подъем артериального давления и быстрый подъем температуры тела.

Описаны клинические случаи, когда температура достигала отметки 44,4°С. Параллельно с этими симптомами нарастает тахипноэ, усиление потоотделения. Кожные покровы чаще гиперемированы, горячие на ощупь. Усиленная перспирация приводит к дегидратации, уменьшению диуреза и развитию функциональной почечной недостаточности. В результате повреждения мышечных волокон, как следствие длительной контрактуры, отмечается выход миоглобина из мышечных волокон и последующая фильтрация через капилляры клубочков почек. Клинически это проявляется появлением темно-красной мочи. Выраженная миоглобинурия может привести к органическому поражению почек и развитию острой почечной недостаточности. Поражение почек может сочетаться с тяжелым поражением печени (10% случаев). Поражение почек и печени усугубляется либо провоцируется развитием ДВС-синдрома. На этом фоне очень вероятно появление мозговой симптоматики: головной боли, головокружения, амнезии, зрительных галлюцинаций.

При отсутствии специального лечения симптомы продолжают прогрессировать вплоть до гибели больного. Особенностью и причиной наступления клинической смерти чаще всего является остановка сердца в систоле. Последняя обусловлена, вероятно, избыточным накоплением кальция в саркоплазме кардиомиоцитов. Возможно развитие клинической смерти и на фоне остановки дыхания, что обусловлено отеком-набуханием ткани мозга с последующим вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие и сдавлением продолговатого мозга.

Исход злокачественной гипертермии зависит от своевременной диагностики и лечения этого состояния. Очень важно перед оперативным вмешательством собрать тщательный семейный анамнез. Больного следует расспросить об оперативных вмешательствах, которым подвергались родственники, об осложнениях и причинах смерти родственников. При выявлении факторов риска следует исключить ингаляционные анестетики и деполяризующие миорелаксанты. В случае если ЗГ развилась во время оперативного вмешательства, но операцию невозможно завершить, рекомендуют перейти на барбитураты и закись азота в сочетании с нейролептанальгезией.

Учитывая данные о патогенезе ЗГ, очевидным является применение средств, стабилизирующих клеточные мембраны и нарушающих транспорт свободного Са++ через каналы сарколеммы и внутриклеточные мембраны СПР и митохондрий в саркоплазму. Из средств этой группы наиболее эффективным оказался препарат дантролен (производное гидантоина), внедрение которого в клиническую практику в 1979 г. позволило снизить летальность от ЗГ с 60-80% до 20-25%.

Дантролен нарушает высвобождение Са++ из саркоплазматического ретикулума, таким образом действуя не на центральные синапсы, а на внутриклеточные структуры эффекторных органов. Необходимо отметить, что сердце и гладкая мускулатура очень слабо реагируют на действие препарата, возможно, потому, что высвобождение в них ионов Са++ идет по другому механизму.

Дантролен вводят болюсно 1-2 мг/кг (до 10 мг/кг) в 60 мл стерильной воды (без добавления глюкозы или электролитных растворов); поддерживающую дозу вводят по 2,5 мг/кг (инфузия в течение 60 мин) каждые 4 часа в течение суток. Максимальная концентрация составляет 0,33 мг/мл.

Использование классических блокаторов Са-каналов (верапамил, изоптин, нифедипин, кордафен и др.) не выявило их особых преимуществ. Эффективным считается использование для этих целей новокаина, учитывая его стабилизирующее влияние на клеточные мембраны и блокаду Na-, Са-каналов, кроме того, важно и его противоаритмическое действие. В то же время нужно помнить, что случаи ЗГ описаны и при использовании новокаина для местной анестезии. В качестве антагониста ионов Са++ рекомендуется внутримышечное введение сульфата магния.

Как стабилизаторы клеточных мембран; хороший эффект оказывают глюкокортикоидные гормоны. Целесообразность их введения определяется и тем, что синдром ЗГ характеризуется выраженным истощением пучковой зоны коры надпочечников, где синтезируются глюкокортикоиды. С целью нейровегетативной блокады для уменьшения теплопродукции и увеличения теплоотдачи используются нейролептики, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы. Хороший эффект дают обычные жаропонижающие средства, пиролитические смеси. Наряду с медикаментозными средствами коррекции гипертермической реакции существенная роль в терапии ЗГ принадлежит физическим методам охлаждения организма.

Среди них:

прикладывание пузырей со льдом или холодной водой к области магистральных сосудов (боковые поверхности шеи, подмышечные и паховые области), а также к голове и на область печени;
обдувание холодным воздухом с помощью вентилятора;
обертывание больного на 15-20 мин простынями, смоченными водой температуры 15-18° С;
растирание кожи разведенным спиртом;
неоднократное (по 10-15 мин) погружение больного в ванну с постепенно снижающейся температурой воды от 37,5 до 30°С;
промывание желудка и толстой кишки холодным (8-10°С) изотоническим раствором натрия хлорида;
промывание мочевого пузыря холодным раствором фурацилина;
внутривенное введение охлажденных до 4°С концентрированных растворов глюкозы с инсулином и солевых растворов;
переливание охлажденной плазмы, отмытых эритроцитов особенно показанное больным с ДВС-синдромом;
промывание брюшной полости холодными растворами электролитов.

Для борьбы с гипоксией, гиперкапнией, дыхательным и метаболическим ацидозом проводится вентиляция легких смесью воздуха с кислородом, внутривенное введение растворов натрия гидрокарбоната, трисамина. Для предупреждения ОПН целесообразно введение маннита или фуросемида с охлажденными растворами электролитов. Использование в комплексной терапии этого синдрома глюкозо-инсулиновых смесей, препаратов глюкокортикоидных гормонов и фуросемида позволяет эффективно бороться с гиперкалиемией, так как перечисленные средства выводят К+ из организма (глюкокортикоиды, фуросемид) или увеличивают поступление этого катиона внутрь клеток (инсулин).

Кроме того, антигиперкалиемическое действие оказывают и мероприятия, направленное на устранение ацидоза. Для профилактики тромбозов и коагулопатии потребления (в случае развития ДВС-синдрома) необходимо использовать гепарин. Рекомендуемое некоторыми авторами введение сердечных гликозидов при развитии острой сердечной недостаточности требует отдельного обсуждения и проверки в связи с особенностями структурно-метаболических нарушений в миокарде, в частности обмена Са++ в случае ЗГ, связанных с генетической патологией поперечнополосатой мышечной ткани. Такого же отношения заслуживают попытки использовать в этих случаях внутрисердечное введение препаратов Са++, а также адреналина для восстановления работы сердца, учитывая, что остановка сердца нередко происходит в систоле в результате избыточного накопления Са++ в саркоплазме.

Лысенков С.П., Мясникова В.В., Пономарев В.В.

Неотложные состояния и анестезия в акушерстве. Клиническая патофизиология и фармакотерапия

Что это такое злокачественная гипертермия? Это предположительно врожденный дефект скелетной мускулатуры, при котором препараты, применяемые при наркозе, запускают самоподдерживающийся гиперметаболизм или сокращения скелетной мускулатуры.

Во избежание запуска у пациента потенциально жизнеугрожающего эпизода злокачественной гипертермии анестезиолог перед наркозом должен:

тщательно оценить у него риск развития злокачественной гипертермии,
убедиться в наличии необходимого медперсонала и технических возможностей (включая адекватную поддержку дантроленом) для диагностики и лечения скоротечной реакции злокачественной гипертермии,
выбрать регионарную или общую анестезию без применения триггерных препаратов,
убедиться в том, что сведения о пациенте были переданы в соответствующие инстанции (например, в США существует ассоциация злокачественной гипертермии — АЗГСША).

Оценка риска злокачественной гипертермии

К группе высокого риска развития интраоперационного эпизода злокачественной гипертермии относятся пациенты с эпизодами побочных метаболических и мышечных реакций на анестетики в анамнезе; также повышают риск родство первой степени с лицом, предрасположенным к злокачественной гипертермии, наличие у пациента миопатии, ассоциированной с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (болезнь центрального стержня или синдром Кинга-Денбро). При плановой анестезии необходимо оценить склонность пациента к злокачественной гипертермии, связавшись с соответствующими центрами (в частности в США это информационный центр АЗГСША — 888-274-7899, http://www.mhreg.org/, или bwb+@pitt. edu), где вы получите информацию об эпизодах злокачественной гипертермии у пациента. Если же пациент не зарегистрирован в базе данных, необходимо изучить документацию о предшествующих анестезиях. В случае неопределенного статуса пациента в отношении злокачественной гипертермии надо рассмотреть возможность консультации с экспертом горячей линии или диагностической мышечной биопсии. Отдельные члены хорошо изученных семейств могут определить свою предрасположенность к злокачественной гипертермии на основании молекулярно-генетического анализа. При необходимости проведения экстренного или неотложного оперативного вмешательства необходимо осуществлять меры профилактики злокачественной гипертермии.

Злокачественная гипертермия при наркозе

А . До проведения планового оперативного вмешательства проверьте и оцените возможности медицинского учреждения. В операционном блоке необходимо иметь в наличии 36 ампул дантролена (и стерильной воды для инъекций). В случае возникновения криза злокачественной гипертермии для ее лечения всегда должна иметься специально обученная бригада специалистов. Необходима оснащенная лаборатория, позволяющая немедленно определять газовый и электролитный состав крови, а также наличие возможностей для стабилизации состояния критического пациента. Если возможности учреждения по лечению фульминантного эпизода злокачественной гипертермии не соответствуют требованиям, процедуру следует отложить до появления соответствующих возможностей.

Б . Подготовьте наркозно-дыхательный аппарат таким образом, чтобы его агрегаты не содержали игналяционных анестетиков. Удалите анестетик из испарителя и отключите его от дыхательного контура, «продувайте» дыхательный контур воздухом или кислородом со скоростью 10 л/мин в течение 10 мин, используйте новые дыхательные шланги, мешок-резервуар и абсорбент углекислого газа. Альтернативой будет применение запасного наркозно-дыхательного аппарата и в/в анестетиков.

В . Осуществляйте мониторинг, включающий:

капнометрию капнографом или масспектрометром с постоянным выводом на дисплей концентрации выдыхаемой углекислоты,
(не используйте жидкокристаллические кожные датчики),
пульсоксиметрию;
осуществляйте аускультацию в динамике.

Используйте новые ларингеальные маски и оборудование для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Г . Избегайте применения анестезиологических препаратов, являющихся триггерами злокачественной гипертермии. Желательно использование анксиолитика, если у пациента в анамнезе имеются указания на аномальные температурные реакции, мышечные спазмы или стрессовую миоглобинурию. У пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии регионарная анестезия является самым предпочтительным методом во всех подходящих для этого случаях. Все местные анестетики, включая лидокаин, безопасны. Пациенткам повышенного риска в отношении злокачественной гипертермии следует установить и проверить проходимость эпидурального катетра в первый период родов. При необходимости проведения общей анестезии, исключите применение препаратов, перечисленных в таблице выше. По возможности избегайте значимых перепадов температуры тела пациента. При проведении общей анестезии предпочтительна контролируемая вентиляция, так как повышение концентрации СО 2 в выдыхаемом воздухе незамедлительно будет замечено, что позволит рано выявить злокачественную гипертермию. Проявляйте бдительность в отношении любых признаков злокачественной гипертермии, и при развитии ее эпизода незамедлительно начните лечение.

Д . Если анестезиологическое пособие прошло без осложнений, наблюдайте пациента как минимум в течение 3 ч после операции. В случаях, когда наблюдался любой значимый симптом злокачественной гипертермии, осуществляйте интенсивное наблюдение за пациентом до тех пор, пока не пройдет 12-24 ч после исчезновения последнего симптома злокачественной гипертермии.

В США пациент и его семья могут получить обучающие материалы от АЗГСША (http://www.mhreg.oig/) и зарегистрироваться в ее базе данных. Пациент должен заказать специальный сигнальный медицинский браслет, если у него такого еще не имеется.

Лечение злокачественной гипертермии

Криз скоротечной (фульминантной) злокачественной гипертермии — редкое, но потенциально фатальное осложнение. Необходимое условие предупреждения смертности и снижения частоты этого гиперметаболического статуса — ранняя диагностика с проведением немедленного, адекватного лечения. Эффективное лечение требует прекращения введения триггерного анестетика и быстрого в/в введения дантролена. Все острые реакции злокачественной гипертермии требуют лечения дантроленом.

A . Острый эпизод злокачественной гипертермии возникает во время или после введения триггерного анестетика: сукцинилхолина или любых ингаляционных анестетиков. Клинические проявления и лабораторные находки включают:

тахикардию,
ригидность жевательной мускулатуры,
общую ригидность мускулатуры,
появление пятен на коже,
цианоз,
тахипноэ,
аритмии, в том числе желудочковую тахикардию и фибрилляцию,
остановку сердца (),
гипертензию,
потливость,
резкий подъем температуры,
повышение кровоточивости,
миоглобинурию,
повышение уровня креатинкиназы,
гиперкапнию,
респираторный ацидоз,
метаболический ацидоз,
гиперкалиемию.

Б . Ригидность жевательной мускулатуры (мышечный спазм продолжительностью более 30 с, не проходящий после введения сукцинилхолина, — значимо препятствующий раскрытию рта) может свидетельствовать об эпизоде фульминантной злокачественной гипертермии, либо быть изолированной побочной реакцией на анестетик. Даже если спазм жевательной мускулатуры не сопровождается респираторными метаболическим ацидозом и гиперкалиемией, перейдите на ведение анестезии препаратами, не являющимися триггерными агентами, и осуществляйте мониторинг центральной температуры и концентрации СО 2 в выдыхаемом воздухе, либо прекратите хирургическое вмешательство. Титруйте дозы инфузионных сред и диуретиков для достижения диуреза более 1-2 мл/кг/ч (оцените необходимость ). Пошлите образцы крови и мочи на определение наличия миоглобина, а в случае, если эпизод значимой миоглобинурии устранить не удалось, проконсультируйтесь с нефрологом. Определяйте уровень креатинфосфокиназы (КФК) каждые 6 ч в течение суток. В послеоперационном периоде обследуйте пациентов, у которых имел место эпизод спазма жевательной мускулатуры, и в случае, если не было выявлено патологии височно-нижнечелюстного сустава, направляйте таких пациентов в центр диагностики злокачественной гипертермии. Передайте информацию о таких пациентах в информационный центр злокачественной гипертермии.

B . При возникновении злокачественной гипертермии следует проводить дифференциальную диагностику с:

поверхностной анестезией,
гипоксией,
гиперкапнией,
ятрогенной гипертермией,
тепловым ударом,
гиперкалиемической кардиоплегией на фоне невыявленной ранее мышечной дистрофии,
злокачественным нейролептическим синдромом,
сепсисом,
тиреотоксикозом,
наркотическим опьянением (экстази и т. д.),
воздействием рентгенконтрастных препаратов на ЦНС.

Определите газовый состав артериальной и венозной крови. Пока газовый состав крови неизвестен, осуществляйте контроль вентиляции по объему. Ранним проявлением злокачественной гипертермии может являться повышенная концентрация СО 2 в выдыхаемом воздухе либо быстрое повышение концентрации СО 2 у пациентов, не имеющих бронхоспазма, на фоне адекватной и вентиляции. Прекратите внешнее согревание пациента, измерьте центральную температуру и подсчитайте скорость ее повышения (скорость повышения более 0,25 °С/мин позволяет предположить наличие злокачественной гипертермии).

Г . При подозрении на фульминантную злокачественную гипертермию продолжите анестезию препаратами, не являющимися триггерами злокачественной гипертермии, и начните ее лечение. Разведите дантролен в стерильной воде для инъекций, не содержащей консервантов, и введите в/в в дозе 2,5 мг/кг. Если реакция не устраняется в течение ближайшего времени, вводите дополнительные дозы дантролена до тех пор, пока не уменьшатся проявления злокачественной гипертермии — ригидность мышц/метаболический или респираторный ацидоз. Определите как минимум одного человека на разведение дантролена. Если эпизод злокачественной гипертермии не рецидивирует, осуществите трехкратное введение дантролена в дозировке 1 мг/кг с интервалом 6 ч. При возникновении фульминантной злокачественной гипертермии пациенты выживают лишь при условии осуществления ранней и адекватного лечения дантроленом. Побочные эффекты дантролена — генерализованная мышечная слабость и дыхательная недостаточность.

Д . Если на момент возникновения эпизода злокачественной гипертермии пациент еще не интубирован, осуществите (без введения сукцинилхолина). Осуществляйте вентиляцию пациента (FiО2 1,0), добиваясь снижения РСО 2 до 35, что может потребовать увеличения дыхательного объема втрое. Осуществите замену дыхательных шлангов и мешка-резервуара наркозно-дыхательного аппарата. Проводите постоянный мониторинг EtCО 2 и установите мочевой и артериальный катетеры. Установите центральный венозный катетер, так как возможны значительные изменения волемического статуса. Осуществляйте измерение температуры в двух точках.

Проведите забор крови для определения:

газового состава артериальной и венозной крови,
уровня лактата,
концентрации электролитов (включая калий и кальций),
миоглобина,
продуктов деградации фибрина,
протромбинового времени,
международного нормализованного отношения, частично-тромбопластинового времени (МНО, ЧТВ),
фибриногена,
количества тромбоцитов.

Определите концентрацию миоглобина в моче. При необходимости повторяйте лабораторные исследования.

Е . Осуществляйте охлаждение пациента до 37 °С (охлаждающие одеяла, ледяной лаваж полостей тела, в/в ведение охлажденных инфузионных сред). Поддерживайте диурез на уровне 1-2 мл/кг/ч, осуществляйте коррекцию метаболического ацидоза и гиперкалиемии. У маленьких детей со скрытыми миопатиями после воздействия сукцинилхолина или ингаляционных анестетиков могут развиться выраженный рабдомиолиз и гиперкалиемическая остановка сердца. Осуществляйте коррекцию гиперкалиемии солями кальция (у детей), бикарбонатом, глюкозо-инсулиновой смесью и адреналином. Может возникнуть потребность в проведении гемодиализа и искусственного кровообращения. При необходимости вводите антиаритмики. Для консультации по ведению криза злокачественной гипертермии звоните в вышестоящие инстанции. Не транспортируйте пациента до стабилизации состояния, за исключением случаев, когда требуется осуществление искусственного кровообращения, что невозможно в данном учреждении.

Ж . При рецидиве симптомов злокачественной гипертермии, осуществите в/в введение дантролена (2,5 мг/кг, болюсом, далее титруйте до достижения эффекта). Осуществляйте интенсивное наблюдение за пациентом в течение 12 ч после последнего введения дантролена. У пациента может развиться острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, дисфункция ЦНС (судороги, инсульт, параплегия или квадриплегия), сердечная недостаточность (как правило, после остановки сердца на фоне гиперкалиемии) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). Сообщите об эпизоде злокачественной гипертермии в информационный центр злокачественной гипертермии и направьте пациента и его родственников в соответствующие учреждения для получения ими обучающих материалов. После выздоровления пациента направьте его в диагностический центр злокачественной гипертермии для выявления у него предрасположенности к данной патологии. Дети, перенесшие остановку сердца в результате гиперкалиемии, должны быть направлены к неврологу для выявления скрытой миопатии. До выписки из стационара пациенты должны сделать запрос на специальный сигнальный браслет. Пациент или его родители должны оповестить родственников первой и второй линии родства о возможном наличии у них предрасположенности к злокачественной гипертермии.

Одной из причин смерти на операционном столе является редкое заболевание "Злокачественная гипертермия". В основе этой болезни лежат нарушения обменных процессов в мышечной ткани, которые появляются в результате Ее симптомами являются одышка, лихорадка и сердцебиение, которые могут привести к летальному исходу.

Злокачественная гипертермия является заболеванием, передающимся по наследству. Она никак не проявляется до того момента, пока человек не получает дозу наркоза. Даже то, что болезнь никак не проявилась у родителей, если им делали анестезию, вовсе не означает, что они не являются носителем гена, который перешел детям и проявится в них.

Это заболевание не появляется из ниоткуда. Для его развития необходима генетическая предрасположенность или нейромышечное заболевание. Очень серьезным сигналом для врачей должно стать то, что кто-либо из родственников пациента, которому следует делать анестезию, умер во время наркоза, т.к. есть вероятность, что это была смерть именно от злокачественной гипертермии. Если вам предстоит операция, нужно расспросить родственников о том, не было ли в вашем роду людей, которым было плохо во время наркоза, и тем более - не умер ли кто-то во время операции. Если такие случаи были, следует сообщить об этом врачу.

Кроме того, злокачественная гипертермия может проявиться у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Беккера, мышечной дистрофией Дюшена, а также некоторыми другими нейромышечными заболеваниями.

Злокачественная гипертермия не лечится. Единственным эффективным лекарством, которое помогает спасти пациента, у которого во время наркоза проявились признаки этого заболевания, является препарат дантролен. В США, например, существует запрет на введение анестезии, если в больнице по какой-то причине отсутствует дантролен. Однако в России этот препарат не зарегистрирован, а следовательно, не продается.

Поскольку единственное лекарство против злокачественной гипертермии в России запрещено, единственное, что остается, - это предупреждать это заболевание. Если в вашей семье были случаи, связанные с непереносимостью наркоза, или у вас есть нейромышечное заболевание, об этом обязательно следует предупредить врача. Если вам предстоит операция, то есть все шансы, что во время наркоза проявится злокачественная гипертермия. В онкологии предстоит операция или, допустим, обычный аппендицит, значения это не имеет.

Если на операционный стол попадает пациент с предрасположенностью к этому заболеванию, врачу (и самому пациенту тоже) следует обязательно обратить внимание на такие моменты:

Для анестезии таких пациентов категорически запрещено применять такие препараты, как мышечный релаксант дитилина и ингаляционные антисептики. Остальные лекарства для наркоза практически безопасны при злокачественной гипертермии;

Перед началом введения пациента в наркоз с наркозно-дыхательного аппарата следует снять испаритель (это контейнер, в который заливается ингаляционный анестетик);

Систему шлангов, по которым пациенту подается дыхательная смесь, нужно заменить на новую;

Прежде чем подключать к пациенту следует около получаса продержать его включенным «вхолостую». Эти действия необходимы для того, чтобы очистить аппарат от ингаляционных анестетиков, которые использовались во время предыдущей операции.

Все эти мероприятия помогут снизить риск для пациентов, которым теоретически может грозить злокачественная гипертермия. Лечение этого серьезного осложнения наркоза в нашей стране невозможно.

К сожалению, в России не ведется статистика случаев проявления злокачественной гипертермии. Однако в США такая статистика есть, и она неутешительна: примерно 200 случаев в год. Если исходить из данных о количестве населения, то в России таких случаев должно быть примерно 100. При этом в США злокачественная гипертермия лечится дантроленом, что существенно снижает уровень смертности от этого заболевания. А вот в России этого препарата нет, и если у человека начался приступ во время наркоза, шансы на спасение минимальны.

Злокачественная гипертермия (ЗГ) является состоянием острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом) и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества СО 2 и тепла.

Н.А. Шнайдер, Институт последипломного образования, ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Красноярск

ЗГ является потенциально опасным фатальным осложнением общей анестезии . Данная патология впервые была описана Denborough и Lovell в 1960 г. у в письме редактору журнала Lancet как случай интраоперационной гипертермии у молодого человека, десять из двадцати четырех родственников которого умерли во время или после проведения общей анестезии. За более чем сорокалетнюю историю изучения ЗГ представления анестезиологов преодолели путь от «священного ужаса» перед этим грозным и некогда загадочным заболеванием до вполне ясного понимания его механизма и принципов терапии. Однако те научные исследования (в области патофизиологии, нейрофизиологии, генетики) и организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшие десятилетия, заставляют по-новому взглянуть на проблему ЗГ и тактику ее терапии .
Пусковым механизмом манифестации ЗГ являются определенного рода летучие анестетики (фторотан, изофлюран, севофлюран, десфлюран, энфлюран) по отдельности или в комбинации с деполяризующими миорелаксантами (сукцинилхолином, дитилином/листеноном). Триггерные вещества высвобождают кальциевый запас из саркоплазматического ретикулума, вызывая контрактуру скелетных мышц и гликогенолиз и повышая клеточный метаболизм, результатом которого является избыточная продукция тепла и накопление лактата. У пораженных пациентов развиваются ацидоз, гиперкапния, тахикардия, гипоксемия, рабдомиолиз с последующим повышением в сыворотке крови креатинфосфокиназы (КФК), а также ионов калия (гиперкалиемия) с риском развития сердечной аритмии или остановки сердца и миоглобинурия с риском развития почечной недостаточности. В большинстве случаев признаки ЗГ, тахикардия и тахипноэ, возникают в операционной, хотя они могут также появиться и в раннем послеоперационном периоде. Смертельных исходов у пациентов до сих пор не удается предотвратить .
Средняя частота ЗГ составляет примерно 1 на 60 тыс. случаев общей анестезии с применением сукцинилхолина и 1 на 220 тыс. – без его использования. Абортивные, умеренно выраженные формы ЗГ встречаются с частотой 1 на 4 500 случаев общей анестезии без использования сукцинилхолина, причем у детей чаще, чем у взрослых.
В 1981 г. небольшой группой заинтересованных клиницистов и исследователей была создана Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS). Только за 1990-1994 гг. по телефону «горячей линии» MHAUS поступило 2 874 запроса, и в 985 случаях был подтвержден диагноз ЗГ. В 191 случае ЗГ манифестировала у детей в возрасте до 10 лет. В 66% наблюдений симптомы ЗГ были обнаружены на этапе индукции и в 13% – при поддержании анестезии. Летальность при молниеносной форме этого синдрома без использования дантролена, являющегося специфическим антидотом ЗГ, достигает по разным оценкам 65-80%. Применение данного препарата в сочетании с рациональной и интенсивной симптоматической терапией позволило в последние десятилетия сократить летальность в экономически развитых странах до 20% и ниже .

Терапия ЗГ
Необходимо всегда иметь под рукой план действий на случай возникновения эпизода ЗГ, а персонал, работающий в операционной, должен быть несколько раз проинструктирован по этому поводу. Все необходимое оборудование, мониторы, интубационные трубки, лед и лекарства также должны быть всегда наготове (табл. 1).
Хотя в настоящее время есть возможность диагностировать и эффективно лечить ЗГ, смертельные исходы все-таки бывают, несмотря на оптимально проведенную терапию. Время является главным союзником врача, и важно его не потерять. Если нет возможности сразу остановить хирургическое вмешательство, то анестезиологу следует перейти к использованию нетриггерных медикаментозных препаратов . MHAUS больше не рекомендует менять наркозный аппарат, систему циркуляции или адсорбент. На это уходит очень много времени и не приводит к сколько-нибудь значимому ускорению элиминации ингаляционных анестетиков из организма пациента. При ЗГ не рекомендуется также использовать контур Мейплсона D (или Бейна), поскольку гиперпродукция углекислого газа во время гипертермии может привести к феномену повторного вдыхания отработавших газов, даже если поток свежего газа достаточно велик.

Лечение злокачественной гипертермии (MHAUS, 1993)

Терапия острого состояния ЗГ
Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов.
Провести гипервентиляцию 100-процентным кислородом со скоростью 10 л/мин и более (менять систему циркуляции и адсорбент нет необходимости).
Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения центрального венозного давления (ЦВД).
Немедленно ввести дантролен в дозе 2-3 мг/кг (общая доза вместе с повторными введениями может составлять до 10 мг/кг и более).
Провести коррекцию метаболического ацидоза (бикарбонат натрия 1-2 мэкв/кг).
Охладить пациента (ввести охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг в течение 15 минут 3 раза внутривенно, провести лаваж полостей тела холодными растворами, использовать охлаждающие одеяла).
Провести измерение температуры тела в течение всего периода лечения.
Аритмии сердечной деятельности обычно исчезают по мере уменьшения ацидоза и гиперкалиемии (если они сохраняются, необходимо воспользоваться стандартными антиаритмическими препаратами, за исключением блокаторов кальциевых каналов).
Провести мониторинг ЕtСО 2 .
Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы артериальной крови, концентрацию сывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) каждые 10 минут, уровень КФК, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
Фиксировать скорость мочеотделения: установить уретральный катетер, поддерживать диурез на уровне > 2 мл/кг/ч, ввести при необходимости маннитол, фуросемид и др.
Провести коррекцию гиперкалиемии: гипервентиляция, введение бикарбоната натрия, растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг D50 + регулярное назначение инсулина в дозе 0,15 Ед/кг), хлорида кальция в дозе
2-5 мг/кг.
Остановка сердца, встречающаяся иногда у мальчиков в возрастной группе до 9 лет после введения сукцинилхолина, может возникнуть на фоне субклинически текущей мышечной дистрофии по причине остро возникающей гиперкалиемии: ввести раствор хлорида кальция вместе с другими препаратами, снижающими уровень калия.

Терапия подострого состояния (на выходе из острой фазы ЗГ)
Провести динамическое наблюдение в блоке интенсивной терапии по меньшей мере в течение 24 часов.
Продолжать вводить дантролен по 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов (препарат может вводиться перорально в дозе 1 мг/кг в течение 24 часов).
Продолжать мониторинг газов артериальной крови, уровня КФК, К + , Са ++ , миоглобина в сыворотке крови и моче.
Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации.
Контроль температуры тела до ее стабилизации.

Дантролен (синонимы: dantrolene sodium, dantrium) – мягкий некурареподобный мышечный релаксант, применяемый преимущественно для предупреждения и лечения ЗГ. Препарат содержит молекулу гидантоина, которая блокирует специфический участок на RyR1-типа кальциевых каналов. Это останавливает неконтролируемый рост внутриклеточной концентрации кальция. Таким образом, уменьшаются освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и концентрация кальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечных волокон, снижается гиперметаболизм мышечной клетки и быстро купируется эпизод ЗГ. Дантролен подавляет полисинаптические и моносинаптические рефлексы, обладает антиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период: препарат снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальное давление. Это незаменимый препарат при ЗГ.
Дантролен – 2,4-имидазолидиндион,1-[-метилен]-амино – выпускается в виде натриевой соли. Формы выпуска: сухая субстанция по 0,02 г во флаконах с приложением 60 мл растворителя (1 мл раствора содержит 0,33 мг (333 мкг) препарата; нельзя растворять в изотоническом растворе натрия хлорида и 5% растворе глюкозы); капсулы содержат 25, 50 и 100 мг дантролена . Поскольку препарат выпускается в виде порошка, для его растворения и образования щелочного раствора требуется время: при использовании раствора комнатной температуры (около 20 °C) – 3 минуты, теплого раствора (около 40 °C), согретого в автоклаве или микроволновой печи, – 30-60 секунд в зависимости от рН раствора (рис. 1) . Несмотря на то что эпизод ЗГ характеризуется молниеносным повышением температуры тела, следует помнить, что эта реакция является следствием гиперметаболизма скелетной мускулатуры. Поскольку дантролен подавляет гиперметаболизм мышц, – а для оказания неотложной помощи при ЗГ порой важны не только минуты, но и секунды, – следует отдать предпочтение использованию теплого раствора (39,5-40 °C) для растворения кристаллов препарата, что позволяет снизить число летальных исходов ЗГ (табл. 2) . Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (табл. 1) должен находиться как можно ближе к операционной.
После внутривенного введения дантролена эффект наступает спустя 6-20 минут. Достаточная концентрация в плазме крови сохраняется в течение 5-6 часов (табл. 3). Длительность периода полуэлиминации у детей составляет 7-10 часов, у взрослых – около 12 часов. Препарат подвержен метаболизму в печени и выводится из организма почками. По протоколу MHAUS, никакой общий анестетик не может быть использован, если в больнице не найдется 36 флаконов дантролена. Однако в России и Украине, как правило, больницы или хирургические центры не располагают достаточным количеством данного препарата.
Следует помнить, что те пациенты, которые никак не отреагировали на введение 10 мг/кг дантролена, могут отреагировать на дозу 20 мг/кг. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, то у пациента скорее всего не ЗГ. Дантролен необходимо назначать в достаточных количествах для того, чтобы купировать все клинические проявления ЗГ . Несоблюдение этого правила может вызвать рецидив приступа ЗГ.
К числу побочных эффектов препарата можно отнести головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость. Дантролен может вызывать мышечную слабость в послеоперационном периоде, которая делает необходимым проведение продленной искусственной вентиляции легких. Кроме того, при внутривенном введении это лекарственное средство может вызывать тошноту, рвоту, сонливость и флебиты.
В последние годы, наряду с дантроленом, изучается эффективность применения при ЗГ липидных эмульсий .
При гипертермии парентерально вводят охлажденные растворы, прикладывают пакеты со льдом к паховой области, подмышечным впадинам, шее. Рекомендуется назогастральный лаваж (промывание желудка через зонд) холодными растворами. По мере необходимости используют более агрессивные мероприятия. Заканчивать охлаждение необходимо, когда температура тела достигнет 38,5 °С.
Остановка сердца и аритмии на фоне ЗГ почти всегда вызваны гиперкалиемией и ацидозом, поскольку сердечная мышца напрямую не вовлечена в патологические процессы, происходящие при ЗГ. Активная терапия гиперкалиемии и ацидоза уменьшает выраженность аритмий. Если аритмии сохраняются, назначают стандартные антиаритмические препараты. Новокаинамид больше не считается препаратом выбора, как это было раньше. Во время острой фазы ЗГ для лечения аритмий может быть использован лидокаин. Если другие меры неэффективны, то для купирования аритмий гиперкалиемического генеза можно воспользоваться хлоридом кальция. Следует избегать введения блокаторов кальциевых каналов, поскольку у пациентов, принимающих дантролен, они могут вызвать сердечно-сосудистый коллапс и гиперкалиемию .
Существенную помощь в проведении терапии при острой фазе ЗГ оказывает повторный газовый анализ образцов крови из центральных вен или из бедренной вены, по крайней мере эта методика не уступает по своей чувствительности другим, например исследованию содержания СО 2 в артериальной крови и измерению рН.
Статистика такова, что среди мальчиков младшей возрастной группы остановка сердца после применения сукцинилхолина приводит к смертельному исходу с частотой 6 случаев в год. Остановка сердца происходит по причине гиперкалиемии, возникающей вслед за введением сукцинилхолина у пациентов с субклинически протекающей мышечной дистрофией. У таких пациентов все усилия должны быть направлены на снижение концентрации К + . Неясно, связаны ли вышеописанные реакции каким-либо образом с ЗГ. Тем не менее, поскольку пациенты с наследственной нейромышечной патологией могут быть склонны к развитию ЗГ, им благоразумнее всего также назначать дантролен. Например, при прогрессирующей дистрофии Дюшенна выраженность мышечной дистрофии хорошо коррелирует с количеством дистрофина, поэтому такой группе пациентов, помимо проведения галотан-кофеинового теста на определение контрактильности, показано проведение биопсии мышц для оценки количества дистрофина.

Протокол ведения больного с острым эпизодом ЗГ (Г.Г. Прокопьев и соавт., 2005)

Острая фаза
1. Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов. Вызвать помощь!
2. Гипервентиляция легких 100-процентным кислородом с высоким потоком газа (> 10 л/мин).
3. Ввести дантролен внутривенно болюсно в дозе 2,5 мг/кг. Продолжать болюсное введение препарата до полной регрессии симптоматики. Общая доза вместе с повторными введениями может составить 10 мг/кг и более.
4. Коррекция метаболического ацидоза внутривенным введением 1-2 мэкв/кг бикарбоната с обязательным контролем газов крови.
5. Активное охлаждение пациента. Вводить внутривенно охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 15 минут троекратно, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в область паха. Проводить мониторинг внутренней температуры тела.
6. Коррекция гиперкалиемии введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг глюкозы и 0,15 Ед/кг инсулина) под контролем сывороточной концентрации глюкозы, затем CaCl 2 в дозе 2-5 мг/кг.
7. Если продолжается аритмия, вводить новокаинамид (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаин (1 мг/кг) внутривенно. Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленом противопоказаны, поскольку усугубляют гиперкалиемию.
8. Поддерживать адекватный диурез (не менее 1 мл/кг/ч) внутривенным введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе с дантроленом содержится 150 мг маннитола на каждый миллиграмм препарата) или фуросемида (0,5-1,0 мг/кг). Установить уретральный катетер.
9. Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения ЦВД.
10. Катетеризировать артерию для проведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализа артериальной крови.
11. Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы крови, концентрацию сывороточных электролитов – Na, K, Ca, Cl, P (каждые 10 минут), уровень КФК, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).
12. Коррекция вероятной коагулопатии.

После того как миновала острая фаза, показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии, где необходимо:
1. Проводить наблюдение не менее 24 часов.
2. Продолжать вводить дантролен по 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24-48 часов.
3. Продолжать мониторинг газов крови, уровня КФК, электролитов, миоглобина в сыворотке и моче.
4. Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации.
5. Постоянно следить за температурой тела.

После окончания терапевтических мероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников о данном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендовать пройти тщательное медико-
генетическое и нейрофизиологическое (электронейромиографическое) и гистологическое (биопсия мышц, галотан-кофеиновый тест, тест с применением эноксимона – ингибитора фосфодиэстеразы III) обследования как пациенту, так и его ближайшим родственникам, поскольку известно, что предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗГ) наследуется по аутосомно-доминантному типу с вариабельной пенетрантностью .
Вышеприведенный протокол не является совершенным и исчерпывающим и может быть изменен при лечении каждого конкретного пациента. Безусловно, по разным причинам не все пункты предложенного протокола могут быть выполнены повсеместно, но это не должно означать, что данные рекомендации избыточны, так как при их составлении авторы исходили из принципов максимально эффективной терапии.

Ведение больных с ПЗГ при плановых хирургических вмешательствах
Во многих случаях у самих пациентов или у членов их семей в анамнезе есть указания на определенные «проблемы» при проведении анестезии. Подробностей они обычно не знают. Некоторые иногда даже могут упомянуть термин «злокачественная гипертермия». Анестезиолог же сталкивается с проблемой возможной ПЗГ. Такие пациенты встречаются настолько часто, что на деле оказывается непрактичным откладывать выполнение хирургического вмешательства до получения результатов биопсии мышц.
Анестезиологу следует выполнить следующие предупредительные меры:
получить консультацию специалистов по ЗГ (по «горячей линии»), если необходима какая-либо дополнительная информация по ведению пациента;
проинструктировать персонал в операционной;
проследить за тем, чтобы в операционной был заранее приготовлен «чистый» наркозный аппарат и под рукой имелся протокол ведения больных с ЗГ;
использовать только безопасные средства анестезии;
наладить мониторинг;
обеспечить безопасное пребывание пациента в палате пробуждения;
приготовить запасное оборудование, если это необходимо.
Задачей ведения пациентов с ПЗГ является предотвращение контакта с ингаляционными анестетиками и суксаметонием. Одни специалисты по ЗГ считают, что «чистый» наркозный аппарат должен быть подготовлен путем его продувания в течение ночи 100-процентным кислородом и при использовании нового дыхательного контура. Другие рекомендуют заменить шланг подачи свежего газа, трубки циркуляционной системы и испарители. Через системы вентиляции и циркуляции необходимо пропустить чистый кислород со скоростью 10 л/мин в течение, как минимум, 10 минут. Если шланг подачи свежего газа не может быть заменен, то кислород необходимо пропускать в течение не менее 20 минут. Используя масс-спектрографический газоанализ, необходимо убедиться в отсутствии в контуре аппарата определяемых концентраций ингаляционных анестетиков. В качестве возможной альтернативы можно воспользоваться одноразовой системой циркуляции газов, однако не все считают это удобным. В подобной ситуации можно использовать контур Мейплсона D (Бейна), хотя и не в период острой фазы ЗГ.
Не рекомендуется премедикация антихолинергическими препаратами, поскольку их действие связано с терморегуляцией. Для этой цели наиболее уместны бензодиазепины и барбитураты. Полный набор реанимационного оборудования и дантролен должны быть доступны для немедленного применения. При возможности осуществляется регионарная анестезия. У детей предпочтителен оральный, интраназальный или ректальный путь введения препаратов.
Триггерными препаратами при ЗГ являются сукцинилхолин, изофлюран, галотан, энфлюран, дезфлюран и севофлюран. Как показали исследования, барбитураты (например, тиопентал) препятствуют возникновению эпизодов ЗГ у животных и считаются наиболее безопасными препаратами у пациентов с ПЗГ . Другие средства для внутривенной индукции (дроперидол, диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин), опиоиды, миорелаксанты (панкурониум, векурониум, атракуриум, пипекурониум, мивакуриум и доксакуриум), местные анестетики-эстеры и оксид азота признаны безопасными. Для снятия остаточных явлений нервно-мышечного блока без всякого опасения можно применять антихолинэстеразные препараты, атропин и гликопирролат. Амидные местные анестетики не относятся к категории триггерных препаратов при ЗГ и безопасны при использовании у пациентов с ПЗГ. Их можно без опасений назначать для купирования аритмий во время острой фазы ЗГ. Среди других безопасных средств при ЗГ отметим катехоламины, препараты дигиталиса и кальций.
Целесообразность назначения дантролена всем пациентам с ПЗГ с целью рутинной профилактики ЗГ сейчас ставится под сомнение. Профилактическое назначение препарата является разумной предупредительной мерой, поскольку он достаточно эффективен у людей, а умеренные проявления ЗГ возникают иногда даже при применении нетриггерных анестезиологических препаратов. Тем не менее дантролен может вызвать флебиты, сонливость, тошноту, рвоту и значительную слабость мышц у некоторых пациентов с поражением мышечной ткани. Его назначение может привести к послеродовой атонии матки; препарат потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов, проходит через плацентарный барьер и может вызвать депрессию плода. Совместное применение дантролена с верапамилом может вызвать гиперкалиемию и сердечно-сосудистый коллапс. Гиперкалиемия отмечается при одновременном назначении дантролена с дилтиаземом и метопрололом, что приводит к асистолии у свиней. Если анестезиолог не пользуется триггерными препаратами, то острая форма ЗГ никогда не развивается вне зависимости от того, был назначен дантролен или нет. Поэтому профилактическое применение дантролена показано только тем пациентам с ПЗГ, которые в анамнезе имеют указания на обусловленную стрессом форму ЗГ, а также пациентам с ПЗГ, имеющим другие сопутствующие заболевания, по причине которых они не смогут перенести даже умеренного гиперметаболического стресса (например, при поражении коронарных или церебральных сосудов) или незначительной миоглобинурии (например, при почечной недостаточности). Достаточная доза дантролена составляет 2,5 мг/кг, вводят ее внутривенно перед началом анестезии. Равнозначные концентрации в сыворотке крови достигаются при пероральном назначении препарата в дозе 5 мг/кг/сут за 4 введения через 6 часов. Пероральный путь введения дантролена менее выгоден, поскольку вызывает тошноту и сонливость.
В последние годы начали изучать роль серотонинергической системы в патогенезе ЗГ. Были предприняты попытки применения агонистов серотониновых рецепторов
(5-НТ) ритансерина и кетансерина для профилактики галотан-индуцированной ЗГ у животных (свиней) с ПЗГ, поскольку предполагается, что агонисты 5-НТ-рецепторов, стимулирующие 5-НТ 2А -субрецепторы, как и галотан могут повышать уровень активности вторичных мессенджеров, таких как фосфоинозитиды (инозитола полифосфаты), которые участвуют в нарушении высвобождения кальция в скелетных мышцах при ЗГ. Если так, то селективные агонисты серотониновых рецепторов можно было бы применять с профилактической целью перед проведением ингаляционной анестезии галотаном и другими фторсодержащими летучими анестетиками. Однако большинство исследователей пришли к выводу, что профилактическое назначение ритансерина и кетансерина неэффективно для предупреждения ЗГ у чувствительных животных, также как и профилактическое назначение дантролена . Однако поиски других лекарственных препаратов, участвующих в синтезе инозитол-полифосфатов, которые могли бы предупреждать развитие ЗГ у чувствительных пациентов, продолжаются . Так, активно изучается эффективность селективного агониста 5-НТ 2А -рецепторов – DOI (1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane) – у людей .
Мониторинг пациентов с ПЗГ подразумевает использование применяемых в рутинной практике мониторов, рекомендованных Американским обществом анестезиологов, а также измерение центральной температуры. MHAUS рекомендует проводить измерение температуры всем пациентам, операцию которым проводят под общей анестезией. Вазоконстрикция сосудов кожи на начальных стадиях ЗГ может привести к погрешностям в измерении кожной температуры. Более инвазивные методы мониторинга используют с учетом сопутствующих заболеваний пациента. Некоторые авторы предлагают проводить общую анестезию пациентам с ПЗГ в условиях гипотермии .
До сегодняшнего дня все пациенты с ПЗГ, у которых применялись нетриггерные препараты, вне зависимости от того, вводили им дантролен или нет, благополучно переносили все манипуляции в стационаре и выздоравливали при условии, если у них не возникало симптомов ЗГ во время операции и в течение первых 4 часов послеоперационного периода. Наша концепция состоит в проведении тщательного наблюдения за пациентом в палате пробуждения в течение первых 4 часов после наркоза, лишь после этого его можно перевести в общую палату или выписать домой. Наблюдение за пациентами с ПЗГ может осуществляться на базе специальных амбулаторных центров. Персонал в подобных амбулаторных центрах должен придерживаться вышеизложенных протоколов лечения ЗГ и иметь быстрый доступ к дантролену, необходимому лабораторному инструментарию и запасному реанимационному оборудованию.

Ведение беременных с ПЗГ
Хотя случаи смерти от ЗГ во время родов достаточно редки, они все же имеют место. Комбинация акушерской патологии с ПЗГ таит в себе потенциальные проблемы как для матери, так и для ребенка. Более драматическую ситуацию при родах представить себе трудно. Если эпизод ЗГ возник на почве стресса, значит риск для пациента несомненно велик. Более того, большое количество операций кесарева сечения в экстренном порядке проводится с использованием триггерных препаратов. Профилактика дантроленом таит в себе определенные опасности для матери: она может привести к атонии матки, что повлечет за собой потерю большого количества крови. Назначение матери данного препарата с профилактической целью представляет угрозу и для плода, поскольку дантролен проникает через плаценту в системе мать/плод с коэффициентом 1: 0,7. Препарат может вызвать депрессию новорожденного, в том числе за счет высокой концентрации в грудном молоке. Однако на сегодняшний день ни одного отчетливого случая ЗГ у новорожденных не зафиксировано.

Наиболее приемлемый протокол ведения пациенток с ПЗГ при родах
Выполнение эпидуральной блокады с использованием местных анестетиков амидного или эстерного ряда в возможно более ранние сроки.
Мониторинг температуры и частоты сердечных сокращений.
Отказ от профилактики дантроленом.
Повторный газовый анализ артериальной и венозной крови из пупочных сосудов ребенка и центральных сосудистых стволов матери, измерение уровня КФК во время родоразрешения.

После родов мать и ребенок по показаниям могут быть переведены в обычные послеоперационные палаты. Анестезиолог должен быть готов выполнить в модифицированном виде быструю последовательную индукцию с использованием нетриггерных препаратов и большой дозы векурониума (0,25 мг/кг) пациентке, которой предстоит перенести операцию кесарева сечения в экстренном порядке. Используемые во время родоразрешения препараты (питоцин, тербуталин и простагландины) признаны нетриггерными и безопасными у пациенток с ПЗГ.

Ведение пациентов с ПЗГ в стоматологии
Пациент с ПЗГ, особенно ребенок, в стоматологии также представляет большие проблемы для врача. В стоматологических кабинетах еще не было зафиксировано ни одного случая фульминантной формы ЗГ или смерти при проведении местной анестезии (с использованием адреналина или без него). Случаи смерти от ЗГ имели место при проведении общей анестезии с использованием триггерных препаратов. В стоматологических учреждениях также зафиксированы случаи смертельного исхода при применении некорректных доз седативных препаратов и местных анестетиков или по причине недостаточного мониторинга. Поскольку большинство анестезиологов осуществляет седацию и мониторинг в стоматологических кабинетах достаточно корректно, то теоретически степень риска для пациентов с ПЗГ, получающих нетриггерные препараты, никак не отличается от степени риска для пациентов без ПЗГ.

Терапия больных с ригидностью жевательных мышц
Ригидность жевательных мышц (РЖМ) представляет собой контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина и является, по-видимому, самым дискутабельным клиническим симптомом ЗГ. РЖМ может быть первым симптомом ЗГ. На самом деле, пациенты с РЖМ чаще умирают от фульминантной формы ЗГ. Ригидность жевательных мышц чаще встречается у детей, причем в основном у тех, индукцию которым осуществляют путем подачи галотана через лицевую маску с последующим введением сукцинилхолина, чем у тех, индукцию которым проводят внутривенно. РЖМ достигает максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания мышечных фасцикуляций. Обычно это совпадает по времени с моментом, когда анестезиолог приступает к проведению интубации. Тем не менее РЖМ обычно позволяет осуществлять ручную вентиляцию через лицевую маску. Часто возникает тахикардия и умеренный метаболический ацидоз. Аритмии сердечной деятельности встречаются редко. Вопрос о наиболее приемлемых методах диагностики и лечения РЖМ вызывает много дискуссий. Споры эти возникают по причине отсутствия ясных диагностических приемов, позволяющих четко отличить РЖМ от недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина. Первый тип недостаточного расслабления жевательных мышц при введении сукцинилхолина состоит в том, что челюсть становится «одеревеневшей», что может быть зафиксировано специальным тракционным прибором. Подобная «одеревенелость» челюстей является вариантом нормы.
Второй тип недостаточного расслабления жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина – «неподатливость» туго сжатых челюстей, мешающая выполнить интубацию. В ходе ретроспективных исследований установлено, что такая «неподатливость» челюстей встречалась у 1,02% детей, получавших галотан и сукцинилхолин. У 11 детей ингаляция галотана была продолжена. Одного ребенка наблюдали с подозрением на ЗГ, которую легко и успешно вылечили дантроленом.
Третий тип недостаточного расслабления жевательных мышц после введения сукцинилхолина – «невозможность» открыть рот. Пациентов с подобным признаком в дальнейшем направляли в специальный центр по проведению биопсии мышц на предмет ПЗГ, и более чем у половины из них была выявлена предрасположенность к ЗГ.
Как следует вести пациента с недостаточной релаксацией жевательной мускулатуры в ответ на введение сукцинилхолина? Rosenberg рекомендует подумать о риске возникновения ЗГ и прекратить проведение анестезии, ввести дантролен, провести тесты на предмет миолиза поперечно-полосатой мускулатуры и выполнить биопсию мышц. В противоположность этому Gronert советует продолжать введение нетриггерных препаратов на фоне тщательного мониторинга за состоянием пациента с обязательной биопсией мышц. Littleford предлагает не отказываться от использования триггерных препаратов, если только не наступит ригидность в других группах мышц, причем тщательный мониторинг и биопсия мышечной ткани проводятся в обязательном порядке. Тактика, которая предусматривает продолжение введения триггерных препаратов, вызывает наибольшее количество споров. Представляется небезопасным вводить триггерные препараты при истинной РЖМ, поскольку она может быстро перерасти в ярко выраженный эпизод ЗГ .

Протокол ведения пациентов с неполной релаксацией жевательных мышц после введения сукцинилхолина (R.F. Kaplan, 1999)
Во-первых, если достаточная физическая сила рук анестезиолога позволяет полностью открыть рот пациента и ничто не мешает проведению интубации, то введение триггерных препаратов можно продолжить (скорее всего, это один из типов «нормального» ответа на введение сукцинилхолина).
Во-вторых, если применение достаточной физической силы не позволяет полностью открыть рот пациенту, а интубацию провести затруднительно, то анестезиолог должен насторожиться и подумать о вероятности ПЗГ (в этом случае введение триггерных препаратов прекращают, налаживают тщательный мониторинг и только потом продолжают проведение анестезии).
В-третьих, если рот пациента открыть не удается («стальные челюсти»), то это может свидетельствовать о начинающемся приступе ЗГ (необходимо немедленно прекратить проведение общей анестезии).

Во втором и третьем случаях в послеоперационном периоде следует проводить повторные измерения уровня КФК каждые 6 часов (4 раза), исследовать мочу на наличие миоглобина, форсировать проведение инфузионной терапии; в палате пробуждения пациент должен находиться не менее 4 часов. Если состояние пациентов из этих двух групп остается стабильным, наблюдение в специальных палатах продолжают еще 24 часа, врачи же дают своим больным и их родственникам разнообразные рекомендации и просят согласия на проведение биопсии мышц. Если уровень КФК в послеоперационном периоде превышает 20 тыс. Ед, то в более чем 80% случаев считают, что пациент предрасположен к ЗГ. К назначению дантролена приступают только тогда, когда становятся очевидными другие симптомы гиперметаболического криза, или в случае, когда состояние пациента продолжает оставаться нестабильным, поскольку введение дантролена может исказить истинные значения КФК в послеоперационном периоде в сторону уменьшения.

Случаи ЗГ у бодрствующих пациентов (вне общей анестезии)
Пациенты с ПЗГ и члены их семей часто задают вопрос, может ли ЗГ возникнуть в состоянии бодрствования. Какие рекомендации должен давать врач по поводу влияния факторов стресса, физической нагрузки и возможных последствий теплового удара? Следует ли пациенту с недавно обнаруженной ПЗГ отказаться от своего энергичного образа жизни, который был так привычен для него до того, как ему не был поставлен диагноз? Могут ли дети с ПЗГ поехать на лето в лагерь? Могут ли пациенты с ПЗГ служить в армии? Все эти вопросы вызывают большую озабоченность по причине потенциальной возможности возникновения ЗГ в состоянии бодрствования.
Хотя случаи ЗГ в состоянии бодрствования у пациентов с ПЗГ достаточно редки, тем не менее, они иногда встречаются. Подобные случаи ЗГ у бодрствующих пациентов обычно возникают на фоне клинической картины теплового удара и могут привести к смертельному исходу. Клинические симптомы теплового удара подчас невозможно отличить от симптомов ЗГ. Нет никаких оснований полагать, что тепловой удар чаще поражает лиц с ПЗГ, чем людей, у которых нет предрасположенности к ЗГ. В связи с этим просто невозможно определить, возник ли приступ во время бодрствования по причине ЗГ или он никак не связан с ПЗГ, а является классическим проявлением теплового удара.
В организме пациентов с ПЗГ, которые испытывают действие такого стессорного фактора, как усиленная физическая нагрузка, вырабатывается такое же количество тепла, молочной кислоты и катехоламинов, как и у лиц без ПЗГ. Поэтому пациентам с ПЗГ необходимо давать следующие рекомендации:
вести полноценный, активный образ жизни без каких-либо ограничений физической активности и трудовой деятельности на протяжении всего перида, пока нет никаких симптомов;
ограничивать активность следует лишь в случае возникновения симптомов гиперметаболизма во время бодрствования, причем таких, которые в корне отли

Впервые злокачественная гипертермия при наркозе была описана в 1960 году в Австралии на основе картины болезни молодого мужчины, десять родственников которого погибли при проведении общей анестезии. Дальнейшие наблюдения и исследования показали, что патологический процесс запускают сукцинилхолин и галотан.

Частота злокачественной гипертермии:

у детей – 1:50000-100000;
у взрослых – 1:3000-15000.

Патология чаще поражает представителей мужского пола.

Причины

Синдром злокачественной гипертермии развивается вследствие генетической мутации, которая передается аутосомно-рецессивным путем. В 70-80% случаев дефект обнаруживается в гене RYR1, который расположен на 19 хромосоме. Данный ген кодирует рианодиновые рецепторы, которые регулируют открытие кальциевых каналов саркоплазматических ретикулумов мышечных клеток. Кроме того, к патологии могут привести мутационные изменения в других генах.

Симптомы злокачественной гипертермии проявляются под воздействием препаратов-триггеров, используемых для общей анестезии. К ним относятся:

галогеносодержащие ингаляционные анестетики – севофлуран, галотан, изофлуран и другие;
деполяризирующий миорелаксант сукцинилхолин.

Патогенез

В норме импульс от нервного волокна поступает к мышечной клетке, и происходит деполяризация ее мембраны, за счет которой активируется рианодиновый рецептор, открывающий кальциевые каналы саркоплазматического ретикулума. Ионы кальция поступают в цитоплазму клеток, благодаря чему происходит активация актомиозиновых волокон, приводящая к мышечным сокращениям. Затем кальциевые каналы закрываются до того момента, когда снова произойдет деполяризация мембраны клетки.

При склонности к злокачественной гипертермии, обусловленной дефектом в гене RYR1, рианодиновые рецепторы активируются под воздействием сукцинилхолина или ингаляционного анестетика. При этом происходит неконтролируемое высвобождение ионов кальция (его концентрация в цитоплазме может превышать норму в 8 раз), которое приводит к стойкому сокращению скелетных мышц. Как следствие, возникают следующие патологические процессы:

быстро заканчиваются запасы главного источника энергии для всех биохимических процессов – аденозинтрифосфата (АТФ), что приводит к запуску процесса гликогенолиза (расщепления гликогена);
увеличивается потребление кислорода, а также выделение углекислого газа и тепла (возникает гипертермия);
истощается аэробный путь синтеза энергии, и активизируется анаэробный, который приводит к чрезмерной выработке лактата;
избыток лактата провоцирует метаболический ацидоз, отек тканей, электролитные расстройства и нарушение структуры мышечных клеток.

Без лечения злокачественная гипертермия способна вызвать гибель клеток поперечно-полосатой мускулатуры (), которая сопровождается массивным высвобождением в кровь кальция, калия, миоглобулина и креатинфосфокиназы. Такие электролитные сдвиги могут привести к отеку мозга, почечной недостаточности и нарушениям в работе сердца.

Симптомы

Клинические проявления злокачественной гипертермии возникают во время анестезии или после нее. Основные признаки:

быстрый рост уровня углекислого газа в выдыхаемом воздухе;
тахикардия (число сердечных сокращений более 90 в минуту);
резкое повышение температуры тела до 41-42 ºС;
цианоз (посинение кожных покровов);
общая мышечная ригидность (резкое повышение тонуса);
(спазм) жевательной мускулатуры;
нестабильность артериального давления.

Возможные осложнения злокачественной гипертермии:

рабдомиолиз;
ДВС-синдром;
почечная недостаточность;
левожелудочковая недостаточность, асистолия, аритмия.

Диагностика

Злокачественная гипертермия у детей и взрослых диагностируется на основании клинических проявлений и галотан-кофеинового контрактурного теста, суть которого заключается в обработке биоптата мышечной ткани пациента препаратами-триггерами.

Синдром дифференцируют от сепсиса, анафилактического шока, интоксикации наркотиками, наследственных патологий нейромышечной системы и так далее.

Лечение

Лечение злокачественной гипертермии начинается с прекращения подачи препарата, запустившего патологическую реакцию. Базовый алгоритм неотложной помощи:

Подключение пациента к аппарату ИВЛ. Оксигенация со скоростью 10 л/мин.
Болюсное введение дантролена – миорелаксанта, блокирующего рианодиновые рецепторы. Доза – 2-3 мг/кг с интервалом 10-15 минут, максимальная суммарная доза – 10 мг/кг. Продолжительность введения – до полного купирования симптомов.
Охлаждение пациента с помощью пакетов со льдом, внутривенных инфузий холодным физраствором, лаважа желудка и мочевого пузыря холодной водой.

Направления симптоматической терапии злокачественной гипертермии:

коррекция гиперкалиемии и ацидоза – введение глюкозы с инсулином, хлорида кальция, бикарбоната натрия, гемодиализ;
лечение аритмии – применение сульфата магния или амиодарона, лидокаина;
ДВС-синдром – инфузии плазмы и тромбоцитов;
повреждение почек, сопровождающееся миоглобинурией, – диуретики (маннитол, фуросемид), регидратационная терапия, алкализация мочи.

Как правило, первая помощь пациенту оказывается в операционной, после стабилизации состояния он переводится в отделение интенсивной терапии, где продолжается лечение и осуществляется постоянный мониторинг жизненно важных показателей.

Прогноз

До введения в дантролена в анестезиологическую практику злокачественная гипертермия характеризовалась очень высокой смертностью – более 80%. Сейчас данный показатель не превышает 5%.

Профилактика

Основные меры профилактики злокачественной гипертермии:

выявление предрасположенности к заболеванию на основании семейного анамнеза и генетических исследований;
использование бензодиазепинов и барбитуратов для проведения общей анестезии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии.