Препараты ингибиторы протеазы, являются ферментами блокирующими ретровирусы. К семейству которых, относится вирус иммунодефицита человека. Протеаза блокирует формирование вирусного капсида, расщепляя его на отдельные белки. Вследствие чего, подавляет репликацию ретровируса, формируя не способные к инфицированию, не зрелые вирионы РНК.

По данным Всемирной системы здравоохранения, в мире насчитывалось до 40 млн. ВИЧ-инфицированных. Доступ к антиретровирусному лечению имеют лишь около 50% больных.

Ингибиторы ВИЧ протеазы, оказывают подавляющее действие на фермент обратной транскриптазы ВИЧ, что делает невозможным превращение РНК молекулы вируса в ДНК. Ферменты протеазы, закодированы в части кода вируса и отсутствуют в здоровых клетках человека. ИП блокируют действие фермента, что участвует в формировании зрелого вириона, и расщепляет протеиновую цепь на отдельные белки. Вирионы РНК превращаются в дефектные, не способные инфицировать новые клетки. В результате, происходит сборка непатогенных вирусов из нуклеиновой кислоты. Активность ИП против ВИЧ высокая.

Устойчивость вируса к ингибиторам протеазы развивается постепенно. Действие препаратов, заключается в предотвращении слияния оболочки вибриона и мембраны клетки-хозяина.

В качестве основы ИП выступает нуклеозид, оказывающий блокирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ, делая синтез новых вирусных копий – невозможным.

В результате биотрансформации лекарственных средств, образуются трифосфаты, которые и проявляют свое супрессивное воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ. Стоит отметить, что медикаменты неселективны и незначительно влияют на ДНК-полимеразу человеческого организма.

Основные фармакологические свойства

Антиретровирусные препараты, как правило, хорошо переносятся организмом. Всасывание происходит в желудке. В связи с медленным метаболизмом, ингибиторы протеаз необходимо принимать спустя 30-60 минут после еды. Желательно, не употреблять пищу, содержащую большое количество жира, так как это существенно замедляет процесс биотрансформации и скорость достижения терапевтической эффекта. Максимальная концентрация в крови при соблюдении рекомендаций приема – через 3-4 часа.
Биодоступность антиретровирусных препаратов составляет 40-50%. Ингибиторы протеаз используются в комплексном лечении с другими лекарственными веществами этой группы, таким как – ритонавир, который в свою очередь, благодаря сходству с цитохромом Р-450, усиливает действие других противовирусных препаратов.

Ингибиторы протеаз проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) в процентном соотношении от 30% до 40%, плохо связывая белки крови. Данные о проникновении саквинавира свидетельствуют о способности препаратов проникать от матери к ребенку, попадая в организм плода через плацентарный кровоток, и через грудное молоко.

Период полувыведения ингибиторов протеаз составляет около 3 часов, от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир). Выводятся из организма почками, метаболизируются в печени и выводится преимущественно с калом.

Информация о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях

Лекарства сульфгидрильной группы:

• каптоприл, зофеноприл
• беназеприл.
• фозиноприл.
• Природные ингибиторы АПФ.

Одновременный прием антиретровирусных препаратов и препаратов сульфгидрильной группы, способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Лекарства карбоксильной группы

Эту группу содержат препараты: калия ацетат, кальция лактат, кальция глюконат, кислота глютаминовая, ацетилцистеин, кислота ацетилсалициловая, кислота мефенамовая, ортофен, фталазол, фуросемид, леводопа.
Одновременное применение препаратов ингибиторов ВИЧ протеазы с препаратами карбоксильной группы, увеличивает гепатоксической эффект, способствует развитию нейротропинии.

Необходимо очень осторожно сочетать ингибиторы протеаз с другими противовирусными препаратами (цисплатин, изониазид и т.д.), так как высок риск развития поражения периферических нервов.

При комбинации с зидовудином – снизиться фармакологическая эффективность обоих лекарственных средств, из-за конкурентного воздействия на тимидинкиназу.

Напротив, можно усилить терапевтический эффект ЛС, подключив зацитабин и диданозин.

Спектр активности

К ингибиторам ВИЧ-протеаз чувствительны такие ретровирусы, как: вирус иммунодефицита человека -1 и 2, также, вирус гепатита С. Для существования вируса иммунодефицита человека, в организме нужны три фермента, таких как: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
Действие протеазы ВИЧ ферментов необходимы для подавления патогенной РНК. Благодаря избирательному действию на вирусные белки, ингибиторов протеаз более эффективны, нежели ингибиторы обратной транскриптазы, которые могут быть не продуктивны в лечении. Они расщепляют вирус на отдельные белки входящие в РНК. Препараты используются для комбинированной терапии, улучшая ход лечения. Являются химиопрофилактикой парентерального (минуя ЖКТ) заражения ВИЧ.
Проявляют минимальное влияние на работу собственной ферментной системы организма. Повышают активность трансаминаз в крови. В следствии дозированного действия, побочные эффекты от терапии минимальны.

Классификация

Препараты, ингибиторы протеаз, используются для оказания лечащего и профилактического воздействия при ВИЧ-инфекции.

Их классифицируют на:

• Препараты с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибированием транскриптазы ВИЧ.
• Ингибиторы протеазы ВИЧ
• Ингибиторы слияния.
• Ингибиторы интегразы.

Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Представители НИОТ: зидовудин, диданозин и т.д.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Лекарственные средства, оказывают блокирующее воздействие на активный центр протеазы ВИЧ, нарушая синтез белков оболочки вируса.
На рынке существуют следующие препараты: саквинавир, ритонавир, и индинавир.

Ингибиторы слияния

Что бы начать репликационный процесс, вирусу нужно интегрироваться в клетку. С этой целью, на его капсиде, размещенны специфические рецепторы. Благодаря ним, вирусные частицы, после поглощения, проникают в Т-лимфоциты.

Препараты блокируют рецепторы вирусного капсида, тем самым, делая невозможным процесс проникновения в клеточную оболочку. Представителем лекарственной группы, является энфувартид.

Ингибиторы интегразы

Противовирусные лекарственные средства нового поколения. Они оказывают блокирующее воздействие на интегразу. Фермент влияет на процесс интерграции вирусной ДНК, делая последующую репликацию невозможной. Из препаратов данной группы, можно выделить: долутегравир, элвитегравир (медикамент прошел регистрации не во всех странах мира), ралтегравир.

Комбинированные лекарства нового поколения

В современной медицине, для более эффективной терапии, рекомендуют применять схемы лечения, состоящие из комбинаций ингибиторов ВИЧ. Благодаря ряду исследований в этой области, было доказано, что совмещение препаратов способно усилить положительный эффект.
Схема терапевтического лечения состоит из двух веществ – нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, в сочетании с ингибитором протеазы. Пример: Саквинавир и Нелфинавир или же Азидотимидин, Диданозин, Ритонавир.
Комбинированное медикаментозное воздействие на различные участки жизненного цикла ретровируса, снижает его способность к репликации и прогрессированию. Даже если действие одного препарата снижено, другой – способен воздействовать на вирус уже на следующем этапе.
При совместном приеме, медикаменты могут усиливать терапевтическое действие друг друга, что позитивно влияет на ход терапии. Комбинации ингибиторов ВИЧ протеазы например: Нелфинавир с ингибиторами обратной транскриптазы Зидовудин, усиливают эффекты друг друга. В следствии чего, они уменьшают вероятность развития резистентности до ВИЧ протеазы.

В комбинации – концентрация нелфинавира в плазме крови возрастает. Если же применять нелфинавир при совместной терапии с такими препаратами, как: ритонавир, индинавир и саквинавир – концентрация возрастает.
Одной из возможных комбинаций препаратов – это нелфинавир и ампренавир. Благодаря синергизму, концентрация ампренавира в плазме крови повышается.
При комбинировании лекарств саквинавира и ритонавира, индинавира нелфинавира. Концентрация в плазме крови саквинавира увеличивается, содержание индинавира и нелфинавира не изменяется.

Показания к применению

Ингибиторы протеаз в совместной терапии с антиретровирусными средствами, применяются для лечения вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа.
Медикаменты этой группы применяются при лечении беременных женщин, для предотвращения инфицирования плода. Также, используются для профилактики заражения на работе медицинских работников.

Лечебный эффект

Ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, используются, в основном, в комбинации с другими ЛС. Вещества проявляют лечебный эффект на более поздних стадиях развития ретровируса.
Применение пероральные только ингибиторов обратной транскриптазы на регулярной основе – не эффективно, так как вирусы вырабатывают устойчивость к лекарственному средству.

Для поддержания лечебного эффекта на должном уровне, концентрацию действующего вещества увеличивают в несколько раз, иногда, в несколько десятков раз. Подобная устойчивость вырабатывается, из-за высокой частоты мутаций ВИЧ.
Схем лечения антиретровирусными медикаментами много. Насчитывают более двухсот вариантов совместной терапии, с различными точками приложения. Из них, каждому больному подбирается индивидуальная, наиболее действенная комбинация.

Побочное действие

Данные лекарственные средства, в основном, хорошо переносятся пациентами, без развития патологических реакций. Однако, в результате клинических испытаний, встречались такие проявления:

• Аллергические реакции (различного проявления и локализации), проявляющиеся реакциями, напоминающие болезни кожи, а также, анафилактическим шок, аллергической реакцией гемолитической анемии.
• Со стороны ЦНС: сильные головные боли, судороги, повышенная утомляемость, гиперкинезы, бессонница, онемение тканей вокруг рта.
• Со стороны ЖКТ: рвотные позывы, нарушение аппетита, до его полной потери, болевой синдром,
• Гематурия, образование камней в почках, явления почечной недостаточности.
• Снижение слуха, в результате приема с препаратами, влияющими на уши и их функцию.

• Анафилаксия и анафилактические реакции.

• Сердечно-сосудистые реакции, связанные с проводимостью, сократимостью сердечной мышцы, спазмом периферических сосудов,

Большинство ИП, в частности саквинавир, при кормлении грудью проходит в грудное молоко.

Противопоказания

Лекарственные средства запрещено использовать при наличии предрасположенности к развитию патологических реакций и других аваскурных проявлений.
От приема медикаментов, данной группы, нужно воздержаться при наличии патологии печени. В период беременности – некоторые ЛС могут оказывать воздействие на плод. Препараты запрещены к приему при кормлении грудью и в период лактации. Одновременный прием антиретровирусных препаратов и лекарств влияющие на сердце, и антигипертензивных препаратов, может снижать эффективность последних.

Внимание! Любое назначение лекарств должен осуществлять врач, запрещается заниматься самолечением, это может вызвать тяжелые и неизлечимые последствия.

Ингибиторы протеолиза - это средства, применяемые для лечения остророго панкреатита. Острый панкреатит характеризуется тем, что в условиях патологии нарушается целостность протоков поджелу-

дочной железы.

Протеолитические ферменты начинают выходить наружу, и переваривают собственную ткань железы. Поэтому терапия острого панкреатита в первую очередь направлена на инактивацию протеолитических ферментов. С этой целью был синтезирован ряд препаратов, получивших название ингибиторы протеолиза (табл. 11).

Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они ингибируют активность протеолитических ферментов поджелудочной железы, препятствуя ее самоперевариванию.

Таким образом, подводя итог, еще раз отметим, что лекарственные средства, влияющие на систему пищеварения, имеют коллосаль- ное практическое значение. В настоящей лекции мы попытались представить наиболее современные лекарственные препараты, используемые для коррекции дисфункций пищеварительной системы.

Мы не ставили задачу перечислить все существующие препараты, это сделать невозможно, поскольку количество этих препаратов огромно, да и запоминать их нет никакого смысла. Гораздо важнее понимать принципиальные особенности каждой из групп препаратов, т.е. их механизмы действия, основные показания к применению, побочные эффекты и т.д. Надеемся, что эта лекция поможет врачам и провизорам соответствовать современному уровню знаний, необходимых в повседневной практической деятельности.

Название препарата	Средние	Формы
Средства, влияющие на аппетит
Настойка полыни (Tinctura Absinthii)	Внутрь 20-30 капель	Флаконы по 25 мл
Амфепрамон (Фепранон)	Внутрь 0,025	Драже по 0,025
Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка
Сок желудочный натуральный (Succus gastricus naturalis)	Внутрь 1-2 столовых ложки	Флаконы по 100 мл
Пепсин	Внутрь 0,2-0,5	Порошок
Кислота хлористоводородная (Aridum hydrochloricum dilu turn)	Внутрь 10-15 капель	Флаконы по 80 мл
Пирензепин	Внутрь 0,05; ’ в/м и в/в 0,01	Таблетки по0,025 и 0,05; флаконы, содержащие по 0,01 порошка
Ранитидин	Внутрь 0,15	Таблетки по 0,15 и 0,3
Ци мети дин (Cimetidinum)	Внутрь 0,2-0,4; в/в 0,2	Таблетки по 0,2; ампулы по 2 мл 10% раствора
Омепразол	Внутрь 0,02	Таблетки и капсулы по 0,02
Сукральфат	Внутрь 1,0	Таблетки по 0,5 и 1,0; пакеты по 1,0

Название препарата	Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов	Формы
Висмута трикалия дицитрат (Bismuthi trikalii dicitras) (Де-нол)	Внутрь 0,12-0,24	Таблетки по 0,12
Мизопростол	Внутрь 0,0002	Таблетки по 0,0002
Антацидные средства
Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas)	Внутрь 0.3-1,0	Таблетки по 0,3 и 0,5
Магния оксид (Magnii oxydum)	Внутрь 0,25-1,0	Порошок; таблетки по 0,5
Алюминия гидроксид (Aiuminii hydroxydum)	Внутрь 1-2 чайных ложки в виде 4% суспензии	Порошок
Альмагель	Внутрь 1-2 дозировочных ложки	Суспензия во флаконах по 170 мл
Противорвотные средства
Тиэтилперазин (Thiethylperazinum) (Торекан)	Внутрь 0,0065; ректально 0,0065; в/м и в/в 0,0065-0,013	Драже по 0,0065; свечи по 0,0065; ампулы по 1 мл 0,65% раствора
Метоклопрамид (Metoclopramidum) (Церукал)	Внутрь 0,01; в/м и в/в 0,01	Таблетки по 0,01; ампулы по 2 мл 0,5% раствора
Домперидон (Мотилиум)	Внутрь 0,01-0,02	Таблетки по 0,01; суспензия для приема внутрь (0,001 мгв 1 мл) во флаконах по 100 и 200 мл
Ондансетрон	Внутрь 0,002-0,004; в/в 0,008	Таблетки по 0,004 и 0,008; ампулы по 2 и 4 мл 0,2% раствора
Меклозин	Внутрь 0,025-0,05	Жевательные таблетки по 0,025
“Аэрон” (“Аегопшп”)	Внутрь 1 -2 таблетки	Таблетки
Слабительные средства

Название препарата	Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов	Формы
Натрия сульфат (Natrii sulfas)	Внутрь 15,0-30,0 (в половинке стакана воды)	Порошок
Магния сульфат (Magna sulfas)	Внутрь 10,0-30,0 (в половинке стакана воды)	Порошок
Масло касторовое (Oleum Ricini)	Внутрь 15,0-30,0	Флаконы по 30,0 и 50,0; капсулы желатиновые по 1,0
Бисакодил	Внутрь, ректально 0,01	Драже и кишечнорастворимые таблетки по 0,005; свечи по 0,01
Таблетки корня ревеня (Tabulettae radicis Rhei)	Внутрь 0,5-2,0	Таблетки по 0,3 и 0,5
Экстракт крушины жидкий (Extractum Frangulae fluidum)	Внутрь 20-40 капель	Флаконы по 25 мл
Настой листьев сенны (Infusum foliorum Sennae)	Внутрь 15 мл настоя 1:10, 1:20	Измельченные листья в упаковках по 50,0
Антидиареиные средства.
Лоперамид (Имодиум)	Внутрь 0,004	Капсулы 0,002
Желчегонные средства
Аллохол	Внутрь 1-2 таблетки	Таблетки, покрытые оболочкой
“Холензим" (“Cholenzymum")	Внутрь 1 таблетку	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,6
Оксафенамид	Внутрь 0,25-0,5	Таблетки по 0,25
Холосас	Внутрь 1 чайную ложку	Флаконы по 300 мл
Папаверина гидрохлорид	Внутрь 0,04; п/к, в/м и в/в 0,02-0,04; ректально 0,02	Таблетки по 0,04; ампулы по 2 мл 2% раствора; свечи ректальные по 0,02

Ингибиторы протеазы представляют собой гетерогенный по структуре класс противовирусных средств, которые, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, действуют на заключительном этапе репродукции ВИЧ.

Вирусная протеаза включается в работу на стадии воспроизведения вирионов. Аспартат-протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые вирусные частицы, которые затем покидают инфицированную клетку-воспроизводителя ВИЧ. Ингибиторы протеазысвязывают активный участок фермента, предупреждая образование полноценных вирусных частиц, способных поражать другие клетки.

Этот класс противоретровирусных средств в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Лечение этими препаратами приводит к положительной динамике суррогатных маркеров инфекции (повышению числаС04+ клеток и снижению концентрации вируса в крови, то есть вирусной нагрузки), кроме того, их применение дает больным клинические преимущества - снижает смертность и частоту клинических состояний, определяющих диагноз СПИДа. Ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность как в лимфоцитах, так и в клетках моноцитарного ряда. Их преимуществом является активность в отношении изолятов ВИЧ. устойчивых к зидовудину. Для оказания противовирусного эффекта ингибиторам протеазы, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуется внутриклеточный метаболизм, поэтому они сохраняют продолжительный эффект в хронически инфицированных клетках.

В настоящее время в мировой практике применяются 4 ингибитора протеазы ВИЧ - саквинавир (инвираза), индинавир (криксиван), нелфинавир (вирасепт), ритонавир (норвир).

, , , , , , , , , , , ,

Саквинавир

Саквинавир (инвираза; Hoffmann La-Roche) - первый из ингибиторов протеазы, утвержденный для применения при ВИЧ-инфекции и является наиболее мощным из них, подавляя in vitro образование синцития, улучшая функцию дендритных клеток, несущих антиген, что позволяет предполагать способность препарата восстанавливать иммунный статус.

Саквинавир метаболизируется под действием ферментов системы цитохрома Р450. Индукторы ферментов этой системы, а также рифампицин угнетающего активность. Саквинавир проявляет выраженную противовирусную активность в сочетании с АЗТ, зальцитабином (ddC), а также с ламивудином и ставудином. Он эффективен и хорошо переносится как больными, начинающими терапию, так и теми, кто уже получал нуклеозидные аналоги. Установлено, что комбинация саквинавира, зидовудина и зальцитабина обладает синергичной активностью in vitro, уменьшает развитие резистентности к каждому из этих препаратов.

Изучение эффективности этого ингибитора протеазы у 97 больных при тройной терапии: ретровир200 мг хЗ раза в сутки, зальцитабин 750 мгхЗ раза в сутки, саквинавир 600 мг х 3 раза в сутки показала наиболее благоприятную динамику тритерапии в сравнении с моно- и битерапией. При этом отмечалось увеличение числа CD4 клеток, существенное снижение вирусной нагрузки и отсутствие заметных признаков токсичности. Следует учесть, что, в отличие от ретровира, ингибиторы протеазы, равно как и большинство других ингибиторов обратной транскриптазы, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому назначение ретровира является обязательным.

Саквинавир в форме геля (SYC), выпускаемый под названием Фортоваза, отличается высокой биодоступностью по сравнению с твердой формой препарата (HGC). Применяется в дозе 1200 мгх3 раза в сутки или 1600 мг2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром 400 мг2 раза в сутки. Одновременное применение комбинации саквинавир/ритонавир (400 мг/400 мг) обеспечивает удобство дозирования - 2 раза в сутки, рекомендовано для первой линии терапии. Специальными исследованиями было установлено, что при использовании ретровира, эпивира и фортовазы вирусная нагрузка снижается значительно быстрее, чем при использовании криксивана.

В 1999 году установлен новый режим дозирования фортовазы. Новая схема лечения, при которой ингибитор протеазы фортоваза (саквинавир) назначается один раз в сутки в комбинации с минимальными дозами ритонавира (другого ингибитора протеазы), позволяет поддерживать терапевтические концентрации саквинавира в течение всего 24-часового интервала дозирования. Фортоваза назначается в дозе 1600 мг в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.

По данным А.В.Кравченко и соавт., 2002, комбинированная терапия антиретровирусными препаратами Фортоваза / Норвир + Никавир + Видекс больных ВИЧ-инфекцией в течение 24 недель была эффективной: достигнуто снижение уровня РНК ВИЧ на 2,01 log/л, а у 63% больных - ниже уровня определения тест-системой (400 копий в мл), медиана количества CD4 лимфоцитов увеличилась на 220 клеток в 1 мм% значительно повысился иммунорегуляторный коэффициент (соотношение CD4/8). Авторами показано, что использование в течение 6 месяцев в терапевтической схеме усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (комбинация Фортоваза/Норвир) в минимальных суточных дозировках практически не оказывает влияния па показатели липидного обмена. Применение Фортовазы вместе с одной капсулой Норвира в сутки позволяет уменьшить суточную дозу фортовазы до 8 капсул (вместо 18), сократить кратность приема ингибитора протеазы ВИЧ до 1 раза в сутки (вместо 3) и почти в 2 раза снизить месячную стоимость ингибитора протеазы. Схема, включающая Фортовазу/Норвир, Никавир и Видекс, может быть рекомендована в качества терапии 1 -го уровня для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Нелфинавир

Нелфинавир (вирасепт; Roche-Agouion Pharmaceuticals) - антиретровирусные препараты, рекомендованы для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Активен в отношении как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

Эти антиретровирусные препараты выпускаются в следующих лекарственных формах: таблетки 250 мг, таблетки, покрытые оболочкой 250 мг, порошок для приема внутрь 50 мг/1 г.

Получен высокий терапевтический эффект при сочетании нелфинавира с зидовудином, ламивудином и ставудином, изучается совместное применение с другими нуклеозидными ингибиторами ОТ, в частности, с абакавиром, ингибиторами протеазы - саквинавиром, индинавиром, ритонавиром, ампренамиром и ННИО"Г - делавирдином, невирапином, лоривидом,ифавиренцем.

Контролируемые клинические исследования нелфинавира (вирасепта) в комбинации с другими противовирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировали стойкое снижение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4 клеток как у ранее нелеченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

Нелфинавир ингибирует систему цитохрома Р450, поэтому не рекомендуется одновременный прием других наиболее общих лекарственных средств, использующих для метаболизма систему цитохрома, среди них терфенадин, ципрадин, триазолам, рифампин и др. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитион могут снижать концентрацию нелфинавира в плазме, напротив, индинавир, саквинавир, ригонавир могут увеличивать ее. При совместном приеме с диданозином нелфинавир должен быть принят за два часа до или через час после приема диданозина.

При монотерапии к нелфинавиру довольно быстро вырабатывается вирусная резистентность, однако, в комбинации с нуклеозидными аналогами появление резистентности может задерживаться. Так, например, из 55 пациентов, принимавших нелфинавир один, или в комбинации с АЗТ и ЗТС, резистентность появлялась у 56% реципиентов одного нелфинавира и у 6% реципиентов комбинированной терапии. Резистентность к нелфинавиру может не вызывать перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы.

Большинство из наблюдавшихся в клинических исследованиях побочных эффектов были выражены слабо. Самым частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея. Другие возможные побочные эффекты: сыпь, метеоризм, тошнота, уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности кретинкиназы и АЛТ/АСТ.

Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с нарушением функции печени.

Преимущества использования Вирасепта (Нелфинавира) в схемах ВААРТ первой линии:

• мутация в кодоне D30N
• основная при терапии нелфинавиром,
• D30N приводит к уменьшению жизнеспособности вируса и не является причиной перекрестной резистентности с другими ИП,
• у пациентов, ранее получавших нелфинавир, эффективно применение других ИП в схемах 2-ой линии.

Ритонавир

Ритонавир (норвир; Abbott Laboratories) показал наилучшую эффективность при использовании его в дозе 600 мг х 2 раза в сутки. Эти антиретровирусные препараты могут быть использованы для монотерапии или в комбинации с нуклеозидными аналогами. Исследования Danner et al., 1995, продемонстрировали дозозависимое снижение вирусной нагрузки и увеличение количества CD4+ клеток при лечении ритонавиром в течение 16-32 недель. Cameron etal., 1996, представили результаты широких клинических испытаний, демонстрирующих замедление прогрессии болезни и снижение смертности у больных СПИДом, которым к стандартной терапии нуклеозидными аналогами был добавлен ритонавир. Предварительные данные показали, что ритонавир можно использовать для начальной терапии одновременно с ретровиром и зальцитабином (ddC) или ламивудином. Mellors et al., Molla et al. продемонстрировали высокую результативность совместного использования ритонавира и саквинавира, при этом значительно снижался уровень вирусной нагрузки и увеличивалось количество CD4 клеток.

Ритонавир ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 и изменяет плазменные концентрации многих лекарственных средств, в связи с чем некоторые медикаменты необходимо исключить, а для других изменить дозы при совместном использовании с ритонавиром.

Прием ритонавира может сопровождаться появлением нежелательных проявлений, таких как аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, анорексия, парестезии, астения, изменения печеночных тестов, а также диабет, характерный для всех утвержденных ингибиторов протеазы.

Резистентность к ритонавиру часто вызывает возникновение резистентности к индинавиру, реже - к нелфинавиру.

Индинавир

Индинавир (криксиван; Merck) имеет преимущество по сравнению с саквинавиром иритонавиром: из-за низкой связываемости с белками достигает более высоких концентраций в плазме, тканях и проникает в ЦНС. Рекомендуемая доза составляет 2400 мг/сут. (800 мг х 3 р.), индинавир принимается натощак за 1 час до или 2 часа после приема пищи, биодоступность при пероральном приеме составляет 65%. Изучается возможность использования препарата у детей.

Индинавир значительно снижает уровень вирусной нагрузки и увеличивает количество CD4+ клеток, когда используется один или в комбинации с аналогами нуклеозидов. Однако многие исследования подтверждают наибольший эффект криксивана в комбинированной терапии.

Резистентность к индинавиру развивается довольно быстро, но в меньшей степени у тех пациентов, кто начинал принимать индинавир в комбинации с другими антиретровирусными агентами и ранее не получал анти-ВИЧ-терапии. Индинавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 способны проявлять выраженную устойчивость и к другим ингибиторам протеазы - ритонавиру, нелфинавиру, меньше - к саквинавиру.

Индинавир ингибирует цитохром Р450, поэтому необходимо избегать совместного его использования с другими лекарственными средствами, использующими для метаболизма систему цитохрома Р450. Диданозин снижает абсорбцию индинавира, поэтому рекомендуется раздельный прием этих двух препаратов с интервалом 1 час. Кетоконазол ингибирует метаболизм индинавира, в связи с чем доза индинавира должна быть снижена до 600 мг х 3 раз в сут. В свою очередь, индинавир ингибирует метаболизм рифабутина, что требует снижения дозы рифабутина на 50%.

При приеме индинавира могут отмечаться такие нежелательные осложнения как диабет, гемолитическая анемия, а также нефролитиаз и дизурия, которые связаны со способностью индинавира образовывать кристаллы в моче.

Новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2

Ампренавир (141W94) - антиретровирусные препараты, новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, разработанные GlaxoSmithKline, разрешены к применению в RP. Обладает хорошей пероральной биодоступностыо (>70%), характеризуется длительным периодом полувыведения (около 7 часов), назначается в дозе 1200 мгх 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Метаболизируется, как и другие ингибиторы протеазы, системой цитохрома Р450. Оказывает хороший терапевтический эффект при тритерапии с АЗТ и ЗТС. Изучались комбинации с другими ингибиторами протеазы (фортовазой, индинавиром, нелфинавиром) - во всех случаях отмечалось значительное снижение вирусной нагрузки (AIDS Clinical Care). Схема применения ампренавира и ритонавира: Ампренавир 600 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в день для больных с безуспешной комбинацией 3-х препаратов. Ампренавир и ритонавир назначались с двумя или тремя другими противовирусными препаратами. Снижение доз ампренавира и ритонавира благодаря их комбинации уменьшалотоксический эффект каждого из препаратов и оказалось эффективным по клинико-лабораторным данным (снижение вирусной нагрузки в 2 раза по сравнению с исходной через 2,5 мес. с 4,86 х 1010 log до 2,95 х 1010 log, повышение CD4 со 187 до 365 х 106 log/л. В числе побочных эффектов небольшой степени выраженности зафиксированы диарея, повышение уровня холестерола и триглицеридов.

Фирма Берингер Ингельхейм представляет новый ингибитор протеазы - тапранавир. Типранавир в настоящее время находится во II фазе разработки. Это первые антиретровирусные препараты из нового класса непептидных ингибиторов протеазы. Клинические испытания показывают, что основными побочными эффектами препарата являются гастроинтестинальные проявления, особенно диаррея, которая обычно успешно лечится.

Предложены новые антиретровирусные препараты – лотшавир, который является ингибитором протеазы и отчетливо снижает уровень вирусной нагрузки. Лопинавир в комбинации с другим ингибитором протеазы - ритонавиром получил название калетра. Калетра первый комбинированный препарат из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, производимый компанией «Abbott Laboratories». Сочетание в одной капсуле Калетры 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира в 1 мл раствора для приема внутрь), позволяет достичь высоких, длительно сохраняющихся концентраций лопинавира в плазме крови, которые обеспечивают мощный противовирусный эффект препарата при приеме его в дозе 400/100 мг 2 раза в день.

При назначении Калетры в сочетании с 2 НИОТ (d4T и ЗТС) пациентам, ранее не получавшим антиретровирусные препараты, через 144 недели лечения уменьшение содержания РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл плазмы было отмечено в 98% (ОТ-анализ). Более того, прирост числа CD4 клеток у пациентов с исходно низким количеством CD4 лимфоцитов (менее 50 клеток в 1 мм1) был существенным в группе пациентов, получавших Калетру - 265 клеток (группа нелфинавира - 198 клеток).

У пациентов, ранее получавших лечение хотя бы одним ингибитором протеазы ВИЧ (Study 765), через 144 недели терапии Калетра в сочетании с невирапипом и 1 НИОТ в 86% и 73% случаев регистрировали снижение РНК ВИЧ менее 400 и 40 копий в 1 мл плазмы, соответственно (ОТ-анализ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

• увеличение дозы калетры до 533 мг/133 мг (4 капсулы или 6,5 мл) 2 раза вдень во время еды при приеме с препаратами невирапин или ифавиренц производится пациентам, у которых отмечено клинически предсказуемое снижение чувствительности вируса к лопинавиру (по результатам лечения или лабораторным данным).
• дозировка других ИП должна быть уменьшена при приеме с калетрой. На основании ограниченного числа наблюдений дозировка ампренавира составляет 750 мг 2 раза в день, индинавира 600 мг 2 раза в день, саквинавира 800 мг 2 раза в день при приеме этих препаратов с калетрой. Оптимальные дозы других ИП в комбинации с калетрой с учетом их безопасности и эффективности не определены.
• рекомендуется снижение суточной дозы рифабутина (300 мг в день) до 75% (максимальная доза 150 мг через день или 150 мг 3 раза в неделю). При назначении такой комбинации необходим тщательный мониторинг за развитием нежелательных явлений. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
• необходим тщательный мониторинг при одновременном назначении калетры и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: правастатина, флувастатина или минимальных доз аторвастатина и церивастатина.

В исследовании 863 при лечении калетрой у 9% пациентов отмечалось повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) и триглицерилов (>750 мг/дл).

При наличии у больных ВИЧ-инфекцией гепатита В или С необходимо с острожностью назначать калетру, поскольку имеются данные, что через 60 недель лечения в 12% случаев имело место повышение уровня АЛТ (у больных без вирусных гепатитов - в 3% случаев), что было полностью сопоставимо с частотой повышения уровня АЛТ у больных ВИЧ-инфекцией и хроническими гепатитами В и С, получавшими нелфинавир - наиболее безопасные антиретровирусные препараты из класса ингибиторов протеаз ВИЧ - 17%.

На фоне приема калетры наблюдали развитие панкреатита. В части случаев отмечали повышение уровней триглицеридов. Несмотря на то, что причинно-следственная связь калетры и панкреатита не доказана, повышение уровней триглицеридов в крови может свидетельствовать о повышенном риске возникновения панкреатита. Если пациент предъявляет жалобы на наличие тошноты, рвоты, болей в животе, а также при обнаружении в сыворотке повышенных уровней амилазы или липазы, лечение калетрой и/или другими антиретровирусными препаратам и должно быть приостановлено. У пациентов, получающих лечение ИП, сообщают о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и повышенной кровоточивости (у пациентов с гемофилией).

Калетру необходимо с осторожностью применять при поражениях печени, включая вирусные гепатиты В, С, и при повышении уровней аминотрансфераз.

Формы выпуска:

• Мягкие желатиновые капсулы: рекомендуемая доза для взрослых - 3 капсулы 2 раза в день во время еды, каждая капсула калетры содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритопавира.
• Раствор для приема внутрь: рекомендуемая доза раствора калетры для приема внутрь взрослым пациентам - 5 мл 2 раза в день во время еды, рекомендуемая доза для детей от 6 месяцев до 12 лет определяется в соответствии с площадью поверхности тела ребенка.
• Каждые 5 мл содержат 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира. Принимать калетру легко: нет ограничений по диете, нет требований по количеству употребляемой жидкости.

В исследовании, сообщенном на конференции в Глазго Julio Montaner активизируется схема, включающая два ингибитора протеазы: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг или индинавир 800 мг 4 ритонавир 200 мг; либо саквинавир 1600 мг, ритонавир 100 мг+эфавиренц600 мг 1 раз вдень, либо капетра.

Фармакокинетический профиль позволил разработать первый ИП для приема один раз в день (2 капсулы по 200 мг) атазанавир. При таких условиях приема концентрация атазанавира (зривада) остается в области значений, превышающих 1С90 в течение длительных сроков. Атазанавир имеет благоприятный профиль побочных эффектов, редко вызывает образование резистентных форм, безопасен и эффективен в течение более 48 недель, не вызывает повышения уровня липидов и триглицеридов (М.Флеип, Седьмой Европейский симпозиум по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года).

Таким образом, атазанавир:

• мощный, безопасный и хорошо переносимый,
• по антивирусной активности близок к нелфинавиру,
• можно сочетать со всеми базовыми схемами применения НИОТ,
• наименьшее количество принимаемых таблеток по сравнению с другими ИП,
• в отличие от других ИП. не вызывает повышения уровня липидов,
• профиль резистентности, неидентичный профилю других ИП.

Новыми кандидатами, способными заменить ингибиторы протеазы, являются АВТ 378 и типранавир.

Типранавир представляет собой новый класс непептидных ингибиторов протеазы ВИЧ-1. Эти ингибиторы протеазы показали великолепную активность в отношении разнообразных лабораторных штаммов ВИЧ-1 и изолятов, полученных от больных, включая резистентные к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ - зидовудину и делавирдину. Предшествующие эксперименты показали, что комбинация типранавира с ритонавиро.м дополнительно проявляет умеренный синергичиый антивирусный эффект в отношении ВИЧ-изолятов, чувствительных к ритонавиру, и сильная синергия возникает в отношении изолятов. резистентных к ритонавиру.

Типранавир сохранял постоянную антивирусную активность в отношении клинических изолятов ВИЧ, полирезистентных к ингибиторам протеазы, и может оказаться полезным для комбинаций с другими антиретровирусными препаратами в режимах терапии для пациентов, у которых применение терапии, содержащей ингибиторы протеазы, оказалось неэффективным.

Другим мощным нуклеозидом является adefovir, к которому чувствительны многие резистентные к нуклеозидам штаммы.

Роль иммуностимуляторов, таких как интерлейкин 2, в реконструкции иммунной системы, требует дальнейшего изучения.

Проведенными исследованиями показана высокая эффективность нового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) – ТМС 125. Эти антиретровирусные препараты являются производным диазил-пиримидина. Его большим преимуществом является способность воздействовать на штаммы ВИЧ, имеющие ключевые мутации к ННИОТ - K103NL1001. ТМС 125 оказывает выраженную супрессию на ВИЧ, существенно подавляя репликацию вируса при незначительных побочных эффектах. Проводился 7-дневный курс монотерапии больным, ранее не леченным. Побочные эффекты ТМС 125:

• Диспепсия - (8,3%)
• Головная боль - (8,3%)
• Сыпь - (8,3%)
• Повышение АЛТ (125-250 ед) - (8,3%)
• Билирубинемия (22-31 мкмоль/л) - (8,3%)

Потенциально активны будут ингибиторы фузии. Антиретровирусные препараты Т-20 (Enfuvirtide) находятся в стадии клинических испытаний. Возможные преимущества ингибиторов фузии: эффективность, безопасность, отсутствие перекрестной резистентности. Возможные недостатки: парентеральное введение, образование антител, высокая стоимость. Т-20 сливается с gp 41 - поверхностным маркером ВИЧ - и, тем самым, делает невозможным соединение ВИЧ с клетками. имеющими рецептор CD4. Существенно отметить, что Т-20 (энфувиртид) синергичен по своему действию с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с протеазой.

Здоровые клетки защищены от повреждающего действия протеолитических ферментов специальными ингибиторами-полипептидами, ингибирующими трипсин, химотрипсин, а также калликреин, фибринолизин и др. протеазы. Их получают в виде препаратов новогаленового типа (контрикал из околоушных желез, пантрипин и гордокс из поджелудочных желез убойного скота). Понижая активность лизосомальных протеолитических ферментов, они уменьшают альтерацию клеток в очаге воспаления. Ингибируя калликреин, понижают образование брадикинина, уменьшают капиллярную проницаемость и экксудацию.

Contrykalum (Aprotininum)

Ингибиторы протеаз применяют для лечения острого и обострений хронического панкреатита. В физиологических условиях образование активного трипсина и химотрипсина из проферментов происходит в кишечнике, но при воспалении - в протоках самой поджелудочной железы. Это сопровождается самоперевариванием ткани железы и быстрым прогрессированием воспалительного процесса. Ингибируя трипсин и химотрипсин, контрикал и аналогичные ему препараты уменьшают интенсивность альтеративной фазы воспаления. Ингибиторы протеаз вводят внутривенно. Они могут повышать свертываемость крови и вызывать аллергические реакции.

ПВС МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Для лечения воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи применяют вяжущие (см.), обволакивающие, мягчительные средства (вазелин, ланолин) и некоторые ферментные препараты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу). Их применяют местно при ожогах, пролежнях, ранах, гайморите и др. гнойно-некротических процессах для очищения воспаленной поверхности от некротических тканей, фибринозных пленок, сгустков крови (протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белках и полипептидах, способствуют отторжению), вязкого гноя (рибонуклеаза, деполимеризуя РНК, разжижает гной, гнойную мокроту) и т.д. Иногда их применяют как средства резорбтивного действия. При воспалении слизистых трахеи, бронхов растворы этих препаратов вводят ингаляционно, в некоторых случаях (гайморит, отит, ирит, иридоциклит) трипсин вводят внутримышечно, при экссудативном плеврите - в плевральную полость.

Trypsinum crystallisatum

Ribonucleasum amorphum

Лекарственные вещества, используемые для коррекции нарушений системы крови

ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

I. Гемостатики - средства, способствующие остановке кровотечений. Бывают

1. местного действия;

2. резорбтивного действия;

II. Средства профилактики и лечения тромбоэмболического синдрома:

1. антиагреганты - средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов;

2. антикоагулянты - средства, снижающие свертывание крови;

3. фибринолитические средства, вызывающие растворение фибрина тромбов.

Гемостатики

1.Гемостатики местного действия – используются для остановки наружных капиллярных кровотечений путем нанесения их на поврежденные участки кожи и слизистых.

Adrenalini hydrochloridum. Применяют в 0,1 % растворе во флаконах по 10 мл местно.

Sol. Hydrogenii peroxydum diluta

Spongia haemostatica collagenica (губка кровоостанавливающая коллагеновая)

Stylus haemostaticus (карандаш кровоостанавливающий)

Адреналина гидрохлорид местно спазмирует артериолы, замедляет скорость кровотока, активируя альфа 2 -адренорецепторы тромбоцитов, способствует агрегации тромбоцитов, ускоряет процесс свертывания крови и тромбообразование. Используется для остановки носовых и ушных (при повреждении наружного слухового хода) кровотечений. Для этого в полости вводят тампоны, смоченные 0,1% раствором адреналина гидрохлорида.

Перекись водорода при контакте с поврежденными тканями разрушается каталазами с выделением молекулярного кислорода, увеличивает площадь контакта крови с чужеродными поверхностями, что активирует систему свертывания. Имеет, вероятно, значение небольшое вяжущее действие и перемешивание.

При контакте с кровью тромбин за 15-30 с. вызывает образование тромбов, которые способствуют остановке капиллярного кровотечения. Применяется только местно, при повреждениях и операциях на печени, почках и других паренхиматозных органах, при кровотечениях из костной полости, десен и др. Часто комбинируется с гемостатическими губками.

Гемостатический карандаш содержит алюмо-калиевые квасцы. При контакте с ранами или ссадинами квасцы вызывают денатурацию белков, что обеспечивает остановку кровотечения. Используется при кровоточащих ссадинах, ранах, порезах.

2.Гемостатики резорбтивного действия

коагулянты – ср-ва, повышающие свертывание крови

Vikasolum Применяют таблетки по 0,015 (0,015-0,03 в 1-2 приема в течение 3-4 дней после чего делают перерыв) и 1% раствор в амп. по 1мл.

антифибринолитики – ср-ва, угнетающие фибринолиз

Acidum aminocapronicum. Применяют 5 % раствор во флаконах по 100 мл для в/в введения.

Contrykalum (Aprotininum)

Викасол - синтетический аналог витамина К. Способствует синтезу факторов свертывания (тромбопластина, проконвертина и др.) в печени, что ускоряет и усиливает свертывания крови. Действие препарата развивается через сутки независимо от пути его введения. Используют викасол при патологических состояниях, сопровождающихся капиллярной кровоточивостью, при гепатитах и циррозе печени; при кровоточащих язвах желудка, при лучевой болезни, при хронических капиллярных, геморроидальных и маточных кровотечениях. (При кровоточивости, связанной с непрочностью стенок сосудов (цинга) применяют витамины группы С и Р, дицинон.)

Фибриноген – фактор свертывания, получаемый из плазмы крови доноров. При введении в кровоток (вводят внутривенно) повышает концентрацию фибриногена в плазме крови и вероятность его взаимодействия с тромбином. Это приводит к усилению и ускорению процесса свертывания крови. Используют при гипо- и афибриногенемии, при массивных кровотечениях, приводящих к снижению фибриногена в плазме крови.

Аминокапроновая кислота угнетает активность фибринолизина и активаторов фибринолиза. В результате уменьшается скорость разрушения тромбов и ускоряется остановка кровотечения. Аминокапроновая кислота хорошо всасывается в ЖКТ, но для получения быстрого эффекта вводится внутривенно в виде 5% раствора (2,0-5,0 за один раз). При необходимости повторяют внутривенные введения через 4 часа. Используют препарат для остановки кровотечений при хирургических вмешательствах, при отслойке плаценты, при первичной и вторичной гипофибриногенемии.

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир (INV, FTV)

Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови – 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1–2 ч. При систематическом приеме кумулирует.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Печеночная недостаточность.

Относительные

Возраст до 16 лет и старше 60 лет.

Беременность.

Кормление грудью.

Почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.

Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.

При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.

При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.

При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.

При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.

Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.