Применение женских контрацептивов стало столь массовым, что даже экологи бьют тревогу: от синтетических эстрогенов, поступающих в водоемы со сточными водами, повышается смертность рыб! Но, несмотря на массовость использования и доступность, почти половина всех беременностей даже в богатейших странах — незапланированные. Большинство мужчин готовы разделить ответственность за использование контрацепции, однако вазэктомия часто связана с пожизненной стерильностью, а гормональные препараты несут слишком много побочных эффектов.
Презервативы — замечательное средство, к тому же защищающее от заболеваний, передающихся половым путем. Однако опросы показывают, что почти половина мужчин хотели бы применять другие методы обратимой контрацепции — если бы они существовали. Создать «мужскую таблетку» оказалось намного сложнее, чем «женскую»: сперматогенез обеспечивает рождение миллионов и миллионов новых сперматозоидов каждый день, и поставить надежный барьер перед этими пронырливыми клетками чрезвычайно нелегко.
Гормоны
Наиболее очевидный способ мужской контрацепции — временное нарушение образования спермы и сперматозоидов. Наша цель — азооспермия, то есть отсутствие сперматозоидов в эякуляте, или хотя бы резкое снижение их количества — до миллиона на миллилитр и менее (по сравнению с примерно 14 млн/мл в норме). При такой концентрации вероятность забеременеть составляет примерно 1% в год — именно такова эффективность современных женских гормональных противозачаточных средств.
Самый очевидный метод подавления сперматогенеза — воздействие на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось, регулирующую работу половых желез. Нарушить ее работу могут экзогенные половые стероиды, такие как тестостерон или прогестины, которые воздействуют на тестикулы напрямую или через свои метаболиты. Однако для созревания сперматогонию требуется примерно 72 дня, поэтому для проявления полного эффекта любому гормональному контрацептиву понадобится 2−3 месяца.
Кроме того, не все пациенты отвечают на гормональную терапию одинаково: у каждого пятого после отмены тестостерона фертильность так и не восстанавливается. На фоне применения такой контрацепции может появляться акне, изменяется масса тела, наблюдаются скачки настроения и иногда — снижение либидо. Из-за этого гормональная контрацепция для мужчин практически не востребована.
А. Нормальная позитивная стимуляция из гипоталамуса и гипофиза, которые активируют выработку тестостерона и сперматогенез. Толстые желтые стрелки показывают отрицательную обратную связь.
Заглушки
Intra Vas Devices (IVD), или различные «заглушки» для семявыводящих каналов, — альтернатива вазэктомии, обеспечивающая обратимую стерильность. Уже были испытаны два типа «пробок» из разных материалов. Часть экспериментов, проведенных в Китае, оказалась даже весьма успешной: из 12 тыс. участников почти 98% достигли азооспермии, хотя для этого результата понадобилось от 18 до 24 месяцев. Осложнений при проведении первичной операции обычно немного, а при необходимости IVD может быть удалена под местной анестезией. Фертильность восстанавливается приблизительно у 85% мужчин, хотя это очень медленный процесс, занимающий до четырех лет.
Более светлые перспективы обещают методу обратимого контролируемого подавления спермы (Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance, RISUG). Его разработка началась в Индии еще в 1980-х, и сейчас технология прошла уже I и II фазы клинических исследований, показав, что однократное применение может обеспечить эффективную контрацепцию на срок до 10 лет и без серьезных побочных эффектов.
В. Изменение обратной связи экзогенными андрогенами (с прогестином или без), вызывающее стойкую отрицательную обратную связь и подавление высвобождения гормона из гипоталамуса и гипофиза.
RISUG тоже вариант «заглушки» для семявыводящих протоков. Их закупоривает стерильный сополимер стирола и малеинового ангидрида, направляемый ультразвуком. В моделях на животных уже показана обратимость этой процедуры. Кроме того, в отличие от вазэктомии, RISUG не вызывает аутоиммунного ответа или образования гранулем. Однако для всех этих методов остается открытым вопрос о долговременном влиянии на здоровье и токсичности материалов, из которых изготовлены «заглушки».
Гели
Главные надежды в этой области связывают с препаратом Vasalgel, который может выйти на рынок уже через пару лет. Vasalgel — негормональное средство, и это одно из его основных преимуществ по сравнению не только с имеющимися методами контрацепции, но и с многими из тех, что еще разрабатываются. Препарат вводится в семявыводящий канал так же, как и RISUG, и после имплантации образует гидрогель, который плотно заполняет просвет семявыносящих протоков. Такой полупроницаемый барьер не позволяет пройти сперматозоидам, тогда как небольшие молекулы и присутствующие в сперме ионы свободно его пересекают.
Испытания показали, что у подопытных кроликов применение Vasalgel вызывает полноценную азооспермию уже через 29−36 дней. Из 12 животных у 11 такой эффект сохранялся по прошествии года после введения, и лишь у одного число сперматозоидов возросло — правда, только до уровня олигоспермии. Показано, что воздействие на структуру протоков остается минимальным, и после удаления геля ничто не должно мешать восстановлению фертильности.
В феврале этого года исследования Vasalgel вышли на следующий уровень: эффективность и безопасность этого метода контрацепции показали в испытаниях на макаках-резусах. За два полных периода размножения не забеременела ни одна из самок, обитавших вместе со стерилизованными самцами, хотя спаривания были зафиксированы. Побочных эффектов от инъекций практически не отмечено. С вопросами о применении Vasalgel в клинической практике мы обратились к разработчикам контрацептива.
«В первом квартале 2017 года в США прошел набор на первое клиническое испытание; точные данные о дате, месте проведения и протоколе пока не установлены, — ответил нам Бен Карлсон, руководитель пресс-службы Parsemus Foundation. — Предположительно в исследовании примут участие около 30 пациентов — кандидатов на проведение вазэктомии». Масштабные исследования должны начаться в 2018 году.
…И все-все-все
Впрочем, к негормональным средствам относятся не только механические преграды для сперматозоидов, но и препараты с активными молекулами, которые сами не являются гормонами и на их секрецию не влияют. В клиническую практику ни одно такое вещество еще не вошло, но многие подходы в будущем вполне могут оказаться успешными. Один из них — воздействие на продольные мышцы семявыносящих протоков: их сокращение можно отключить, оставив в рабочем состоянии только мышцы круговые. В результате эрекция и оргазм сохранятся в норме, но семяизвержение станет невозможным.
В экспериментах на мышах исследователи сумели целенаправленно нарушить работу гена, который кодирует CatSper — ионный канал жгутика сперматозоида. Без этого канала мужские половые клетки не могут двигаться, что приводит к стерильности так же надежно, как их полное отсутствие. Еще в 1980-х возможности обратимой контрацепции были показаны для препарата аджудина, хотя он оказался слишком разрушительным для почек. Сегодня исследователи продолжают поиски его безопасных аналогов и даже получили несколько очень перспективных молекул — пока что, увы, слишком дорогих в массовом производстве.
Еще один потенциальный фармакологический класс негормональных препаратов для мужской контрацепции — это ингибиторы специфичных для яичка белковых бромодоменов (bromodomain testis-specific protein). В частности, молекула JQ1, ингибируя бромодомен во время сперматогенеза, нарушает образование сперматозоидов и ухудшает их подвижность. Результат этого — обратимый контрацептивный эффект без участия эндокринной системы.
К сожалению, многие фармацевтические и биотехнологические гиганты уже отчаялись получить эффективное и безопасное средство мужской контрацепции в обозримой перспективе. Недостаток финансирования привел к замедлению развития этого направления, и, хотя предварительных экспериментов и проектов существует немало, к практическому использованию приближается один только Vasalgel. Остается надеяться, что его создатели сдержат обещание быть «социальным проектом», призванным повысить контроль над рождаемостью, и препарат будет доступен всем, кто в этом нуждается.
Хирургическая контрацепция
Вазэктомия - блокировка семявыводящих протоков с целью предотвращения проходимости спермы. Мужская стерилизация является недорогим, надежным и простым методом контрацепции для мужчин. После консультации врача, оформления необходимых документов, следует собрать анамнез, исключить наличие кровотечений, патологий сердечно-сосудистой системы, аллергии, сахарного диабета, инфекций мочевыводящих путей, ЗППП. В ходе объективного обследования определяют артериальное давление, пульс, состояние подкожного жирового слоя, кожи, зоны промежности, наличие крипторхизма, варикоцеле, воспалительного процесса мошонки.
Техники вазэктомии:
- первая. Пересекают семявыводящие протоки без перевязки, подвергают электрокоагуляции на глубину 1,5 сантиметра, накладывают фасциальный слой;
- вторая. Фиксируют семявыводящие протоки, разрезают мышечный слой и кожу, изолируют проток, лигируют, пересекают. Каждый отрезок каутеризируют. Для большей надежности иногда удаляют сегмент семявыводящего протока;
- третья. Для высвобождения протоков прибегают не к разрезу, а к пункции. Выполняют местное обезболивание, накладывают кольцевидный зажим на проток, не затрагивая слой. Делают разрез стенки и кожи семявыводящего протока препаровальным зажимом, изолируют, проводят окклюзию.
Показатель контрацептивной надежности вазэктомии составляет 99% в течении первых 12 месяцев. Процент неудач связан с неустановленной врожденной аномалией семявыводящих протоков или с их реканализацией. Стандартная вазэктомия практически необратима, однако сегодня разработана техника «обратной вазэктомии», при которой фертильность восстанавливается в 90-95% случаев.
Оральные контрацептивы для мужчин
Противозачаточные таблетки для мужчин создали сравнительно недавно. Основная проблема разработчиков мужских ОК заключалась в том, что в отличии от женщин, которым необходимо защищать яйцеклетку только в дни вероятного зачатия, сперма образуется постоянно, поэтому контрацептивы должны каждый день нейтрализовать процесс.
Группы мужских ОК
Наилучший контрацептивный эффект (90-95%) достигается при приеме ОК, которые оказывают целенаправленное действие на зрелые сперматозоиды. После окончания приема оральных гормональных контрацептивов мужская фертильность восстанавливается в полном объеме.
Предохранение от нежелательной беременности – забота не только женщины, но и мужчины. Что бы защитить и обезопасить себя и свою партнершу, необходимо знать о мужских средствах контрацепции и правильно их подобрать.
Способы и средства контрацепции для мужчин
Средства мужской контрацепции менее разнообразны, чем женские. Основной причиной является сложность их разработки. Дело в том, что действие контрацептивов, производимых для женщин, направлено на защиту яйцеклетки от проникновения сперматозоидов. Теоретически такая вероятность возможна 1 раз в цикл, который длится около 28 дней. У мужчин же контрацептивы должны нейтрализовать миллионы сперматозоидов, которые вырабатываются каждый день, что усложняет задачу.
Защитные средства от нежелательной беременности для мужчин можно разделить на барьерные, медикаментозные и хирургические. Все методики обладают своими особенностями, недостатками и преимуществами.
Прерывание полового акта
Самый давний и реальный способ предохранения от беременности в мужском арсенале является прерывание полового акта перед семяизвержением. Этот способ имеет ряд преимуществ и недостатков, о которых более подробно можно прочитать в статье: . К тому же, существует мнение о до семяизвержения.
Во избежание риска заражения венерическими заболеваниями, такими как: , и других, прерывание полового акта в качестве предохранения от беременности уместно только с проверенной партнершей. Во всех других случаях рекомендуется использовать презервативы.
Использование презерватива
Преимущества такого способа:
- эффективность до 97%;
- доступность – можно приобрести в ближайшей аптеке или супермаркете по сравнительно низким ценам;
- является защитой от венерических заболеваний;
- продлевает половой акт.
Недостатки:
в некоторых случаях наблюдается аллергия на компоненты, используемы при производстве презервативов.
возможно снижение чувствительности и ощущение дискомфорта при половом акте
есть вероятность повреждения презерватива при неправильном использовании или некачественном изделии.
необходимо правильно подобрать размер и приобрести определенные навыки для применения изделия.
Жидкий презерватив
Кроме привычных презервативов были изобретены презервативы в первоначально жидком виде. Жидкий латекс находится в баллончике и наносится специальным распылителем непосредственно перед половым актом на эрегированный член. После застывания, это не менее 30 секунд, можно приступать непосредственно к половому акту. В нашу страну жидкий презерватив, в основном, попадает из Китая и некоторых стран Европы. Кстати, изобрел жидкий презерватив немец.
Основным достоинствам такого презерватива является то, что он подходит для любого размера полового члена.
Недостатков пока больше:
- неудобная процедура нанесения на половой орган – перед применением необходимо обязательно взболтнуть баллончик и равномерно обработать половой член. Причем соблюдать расстояние 50 -70 см, что в условиях сексуального возбуждения не всегда получиться;
- необходимо время для застывания изделия;
- при неравномерном нанесении спрея, защитные свойства изделия значительно уменьшаются;
- использованный застывший презерватив сложнее снимать, чем обычный.
Вазэктомия (вазорезекция)
Операция, проводимая хирургическим путем, при которой перевязываются или удаляются фрагменты семявыносящих протоков. После операции у мужчины сохраняются все половые функции и половое поведение. То есть, ему присуще половое влечение к противоположному полу, эрекция, оргазм и эякуляции. В связи с непроходимостью семявыносящих протоков обычная на вид сперма не содержит сперматозоидов, и мужчина является стерильным – неспособным к зачатию детей.
Это радикальный способ контрацепции, который может быть рекомендован мужчинам старше 35 лет, у которых есть дети.
В 1 из 100 случаев после вазэктомии функция семявыносящих протоков восстанавливается естественным способом, что приводит к появлению сперматозоидов в семенной жидкости и возможности снова иметь детей. Кроме того, с помощью того же хирургического вмешательства возможно восстановление семенных канатиков и в 40 — 90 % случаев после этого мужчина восстанавливает свою детородную способность. Считается, что такое восстановление необходимо сделать в течении первых 5 лет после вазэткомии, так как в более поздние сроки организм перестает вырабатывать сперматозоиды из-за их невостребованности.
Вазэткомию сделали себе такие известные мужчины как Пеле, Роналдо, Ози Осборн.
Достоинства: метод эффективный после которого мужчина может совершать неограниченное количество половых актов, не боясь за беременность партнерши.
Недостатки:
- не защищает от венерических заболеваний
- восстановить утраченную функцию не всегда возможно
Инъекции и таблетки
Самое главное, что нужно знать о препаратах, уколах и таблетках для мужской контрацепции – это то, что на данный момент все они находятся в стадии разработки и испытания. Просто так зайти в аптеку и купить мужскую пилюлю или микстуру для предохранения от женской беременности не получиться. Как не получится и найти название таких препаратов. Для широкого применения их просто не существует. Медики много лет подряд уверяют, что тот или иной препарат проходит последние тестирования и скоро появиться в продаже, но до сих пор в открытом доступе ничего подобного так и не появилось. Ученые еще не смогли справиться с невероятным количеством побочных эффектов от таких препаратов.
Мужская спираль, пробки из полиуретана, противозачаточный гель – средства контрацепции, которые находятся на стадиях разработки и эксперименов. Их нет в официальной продаже, и использование таких средств может нанести вред организму мужчине.
Яйцо самурая
Еще в древней Японии практиковался метод, на время стерилизовавший мужчин путем повышения температуры в мошонки. Для этого необходимо было каждый день принимать горячие ванны с температурой около 40 — 46 С в течении 30 — 45 минут. Такой способ получил название «Яйцо самурая». Считалось, что после таких процедур мужчина не мог оплодотворить женщину 6 месяцев. Со временем функциональность яичек восстанавливалась. Похожий эффект получается при езде на автомобиле более 4х часов в течении дня, при одевании слишком теплой и тесной одежды.
Несмотря на то, что при температуре яичек свыше 37 С действительно нарушается и уменьшается выработка сперматозоидов, эффективность такого способа довольно спорна, а опасность раковых заболеваний полового органа существенно увеличивается.
Многократное семяизвержение
Довольно много мужчин считают, что после 2 – 4 половых актов подряд жизнеспособность сперматозоидов снижается и возможность оплодотворения равна «нулю». Такая логика не совсем правильная. Даже в небольшом количестве семенной жидкости, выделяемой после многократных половых актов, может быть достаточное количество живых сперматозоидов, способных оплодотворить яйцеклетку. К тому же на 3 – 5 раз полового акта снижается как чувствительность, так и яркость ощущения оргазма, и не каждый способен выдержать подобный марафон.
Что выбрать?
Проанализировав, все существующие способы мужской контрацепции можно сделать вывод, что на сегодняшний день реально действенны только 3 способа:
- Прерывание полового акта
- Вазэктомия
- Использование презервативов
Из них именно презерватив, несмотря на некоторые недостатки, считается основным средством контрацепции, способным также защитить от венерических заболеваний.
Изучив статистику запросов пользователей интернета, мы удивились тому, как часто люди ищут мужские противозачаточные таблетки. Они хотят найти их в продаже, узнать способ применения, как их пьют, цены, названия, разновидности… Вот только есть одна проблема – для мужчин противозачаточные средства в форме таблеток официально еще не производятся. То есть они разработаны, но пока являются научным экспериментом, а в продаже их точно не встретить.
Почему же до сих пор нет орального способа мужской контрацепции? Сейчас мы объясним вам, в чем сложность этого метода предохранения. Также расскажем подробнее о новейшей разработке ученых и узнаем, смогут ли такие средства стать заменой привычным женским оральным контрацептивам или презервативам.
Возможно, читая предыдущие строки, кто-то из вас возмутится: «Как это нет мужских противозачаточных? Я читал о них статью и слышал отзывы людей, которые пробовали таблетки на себе!». Этому есть вполне реальные объяснения.
В США пару десятилетий назад действительно выпустили мужские оральные контрацептивы, но быстро сняли с производства. Они достаточно хорошо справлялись со своей основной задачей и предотвращали нежелательную беременность, но имели невероятное количество побочных эффектов, являясь серьезной угрозой здоровью мужчины.
Недобросовестные производители бадов иногда позиционируют некоторые свои добавки как мужские контрацептивы.
Но если почитать состав таких чудо-таблеток, то становится ясно, что это обычный развод (причем по достаточно существенной цене). Такие лже-противозачаточные, как правило, имеют растительный состав, а ни одна трава или ягода не может блокировать работоспособность мужских сперматозоидов. Даже если парень примет такое средство, вероятность наступления беременности у партнерши составит 60 %.
Есть иные препараты, снижающие мужскую фертильность (вроде Аджудин, Гамендазол). Это действие является побочным эффектом, а истинное назначение такого лекарства – лечение рака, Соответственно, использовать их как противозачаточные для мужчин, строго запрещено. Если мужчина будет принимать такое серьезное средство без назначения врача, то могут развиться почечная или печеночная недостаточность.
Проблема гормональной контрацепции
Гормональные таблетки для мужчин разрабатываются давно, однако успешность этих разработок гораздо ниже, чем аналогичных контрацептивов для дам. Причина – совершенно разная физиология и гормональный фон.
Женщина сталкивается с риском зачатия только в дни овуляции, когда яйцеклетка выходит из яичника для оплодотворения (как правило, это середина цикла). Если сперматозоиды попадают в женский организм в другой отрезок времени, то беременность не состоится. Если девушка пьет специальные средства, то овуляция отсутствует, поскольку функция яичника подавляется. Для достижения такого результата достаточно низкой дозы гормона, который при регулярном поступлении имитирует не фертильную фазу цикла. При соблюдении этого условия девчонки не могут забеременеть.
У мужчин отсутствует цикличность готовности к зачатию, остановить выработку половых клеток полностью, имитируя природный гормональный фон, невозможно. Для этого потребуется огромная доза тестостерона, который снизит активность сперматозоидов, предотвращая зачатие.
При испытаниях этот гормон вводили с помощью инъекции, что давало надежный результат снижения подвижности половых клеток, хоть и кратковременный. Ученые экспериментировали с дозами инъекции, чтобы добиться приемлемого результата. Придя к выводу, что большая доза тестостерона дает хороший эффект, медики начали разрабатывать идею замены инъекции на прием таблетки, поскольку делать противозачаточные уколы ежедневно мужчинам крайне неудобно.
Самые первые таблетированные контрацептивы для мужчин, которые были впоследствии запрещены, состояли из чистого тестостерона в высокой концентрации. Сниженная способность к зачатию отмечалась после приема первой таблетки. Но у мужчин, которые пили такую лошадиную дозу гормона, отмечались следующие побочные эффекты:
- Сгущение крови.
- Обострение патологий сердечно-сосудистой системы.
- Облысение.
- Неконтролируемая агрессия, нервные срывы.
- Артралгия, боли в ногах, судороги.
- Резкое увеличение веса.
- Респираторные нарушения.
Такие побочные реакции бывают практически у всех мужчин, принимающих тестостерон, превышая естественные дозы. Разумеется, оральные контрацептивы на его основании признали опасными, после чего запретили их производство.
Революция в контрацепции
Современные ученые, разрабатывающие новый мужской противозачаточный препарат, уверяют, что он не будет вызывать перечисленных выше побочных реакций. Это связано с тем, что таблетки для мужчин будут иметь совершенно иной состав. Какой? На данном этапе эта информация была засекречена – средство еще проходит нужные испытания с последующим получением сертификатов безопасности и патента. Производители боятся утечки информации к конкурентам.
Известно только, что в новых мужских таблетках будет абсолютно другой основной компонент, которому производитель пока выбрал название JQ1. Именно он сможет сделать препарат более безопасным по сравнению со своими предшественниками. Это химическое соединение было обнаружено американскими учеными из Baylor College of Medicine и Dana-Farber Cancer Institute и уже успешно апробировано на лабораторных мышах.
Если мужчина примет эти противозачаточные таблетки, будет блокироваться активность семенников, что полностью нарушит производство сперматозоидов или они станут практически неподвижными.
Такой способ контрацепции является наиболее удобным, так как обеспечивает высокую эффективность, сочетая ее с узкой направленностью действия. Немаловажна и обратимость процесса – после прекращения приема средства фертильность мужчины возвращается к норме.
На данном этапе клинических исследований выяснено, что новая таблетка уменьшает концентрацию сперматозоидов до 1 миллиона на 1 мл (в норме этот показатель равен от 20 до 40 миллионов на 1 миллилитр семенной жидкости). Она также снижает фертильность на 99 %. При этом побочных реакций не зафиксировано ни у одного добровольца, участвующего в исследовании препарата.
Доступные методы
Как будет называться новое мужское противозачаточное, какова будет его цена – это, к сожалению, пока тоже неизвестно. Продавать их начнут не раннее чем через пять лет, так что придется набраться терпения и пользоваться привычными средствами защиты от нежелательной беременности.
Наиболее эффективные методы мужской контрацепции
Название метода мужской контрацепции
Краткое описание
Преимущества
Недостатки
Прерывание полового акта
Извлечение мужского полового органа из влагалища женщины до наступления семяизвержения.
Бесплатно.
Доступно для всех.
Безвредно.
Ненадежно (в каждом десятом случае извлечь пенис вовремя не удается).
Не позволяет расслабиться во время секса.
Презерватив
Противозачаточное изделие, изготовленное из латекса – непроницаемого для сперматозоидов материала.
Высокая защита от беременности (85–97 %).
Надежная защита от ВИЧ и других половых инфекций.
Простота в использовании.
Доступная цена.
Небольшое снижение чувствительности полового органа мужчины.
Не всегда оказывается под рукой.
Одноразовость.
Возможна аллергия на материал презерватива.
Вазэктомия
Хирургическая операция, в процессе которой пересекаются семяизвергающие потоки.
Защита от беременности более 99 %.
Операция делается раз в жизни.
Необратимость.
Высокая цена.
Восстановительный период после операции.
Не защищает от инфекций, передающихся половым путем.
Теоретические преимущества будущих противозачаточных средств для мужчин состоят в:
- Высокой степени защиты от нежелательной беременности.
- Простоте использования – выпить препарат можно будет в любое время суток.
- Обратимом результате (количество и качество сперматозоидов вернется к нормальному уровню, если прием препарата прекратить).
- Сохранении качества секса – лекарство не будет уменьшать чувствительность полового органа, не ухудшит эрекцию.
Кроме того, производитель обещает, что препарат не будет иметь противопоказаний и по цене будет дешевле, чем женские противозачаточные таблетки. Однако пока это только обещания, так как средства официально еще не существует. Говорить о том, действительно ли оно будет эффективнее привычных методов защиты, рано.
WIN 18,446 - это довольно яркий пример того, почему создание «мужской противозачаточной таблетки» - дело чрезвычайно сложное. В этом препарате было все что нужно: он блокировал сперматогенез у всех, кто его принимал (то есть, неизбирательно) и эффект этот был обратимым - количество сперматозоидов возвращалось к нормальному, если прием препарата прекращался. Но дело все равно провалилось, так как ни один мужчина не захотел бы отказаться от выпивки.
Требования к мужским контрацептивам предъявляются гораздо более высокие, нежели к женским. Например, прием гормональных женских контрацептивов повышает риск образования тромбов в кровеносных сосудах. Однако риск образования тромбов при беременности оказывается в 10 раз выше, поэтому таким побочным эффектом противозачаточных таблеток можно пренебречь. У мужчин же рисков, связанных с беременностью, нет, поэтому побочных эффектов у препаратов для мужчин просто не должно быть. Иначе кто согласится рисковать, - тем более, что препарат надо будет принимать постоянно в течение длительного времени.
Основные достижения в области мужской контрацепции
На самом деле, недостатка в подходах к мужской контрацепции нет, и со времен изобретения презерватива (кажется, в шестнадцатом веке неким Чарльзом Кондомом) появилось множество полезных идей (рис. 1).
Рисунок 1. Возможные стратегии для снижения количества сперматозоидов в целях контроля рождаемости.
Хирургические методы (вазектомия, пробки в семенных протоках). Если заблокировать просвет семенных протоков (vas deferens ) при помощи имплантированных пробок, это воспрепятствует движению сперматозоидов. Подобные пробки потом могут быть удалены хирургически или растворены. При вазэктомии хирургически удаляется часть vas deferens , и это необратимо.
«Сухой оргазм». Продвижению спермы в vas deferens способствуют два типа мышечных сокращений - поперечные и продольные. Определенные препараты могут зафиксировать продольное сокращение, от чего семенной проток схлопнется, препятствуя эякуляции.
Повышение температуры. Необходимым условием для нормального производства сперматозоидов является температура на несколько градусов ниже 37 °C. Если, например, носить слишком тесное нижние белье, то семенники окажутся в непосредственной близости к телу, и это может нарушить сперматогенез. Прочие способы температурного воздействия на семенники тоже работают.
Гормональные препараты. До недавнего времени ученые пытались создать мужскую противозачаточную таблетку по образу и подобию женских гормональных контрацептивов. Не вдаваясь в извилистые биохимические подробности, можно утверждать, что искусственно завышенный уровень тестостерона подавляет уровень других гормонов, необходимых для созревания сперматозоидов. Работает это потрясающе - количество сперматозоидов сокрушительно падает почти мгновенно. Однако такой мощный эффект сказывается и на других тканях организма, тонко реагирующих на уровень половых гормонов, что вызывает множество весьма неприятных побочных эффектов. К тому же, доставить тестостерон к семенникам оказалось не так просто. Тестостерон, принимаемый перорально, разваливается в организме настолько быстро, что мужчинам пришлось бы принимать по нескольку таблеток в день, чтобы поддерживать достаточно высокий уровень этого гормона. Альтернативные методы - инъекции и гели - бесконечно неудобны в быту. Вдобавок у 20% мужчин гормональная контрацепция вообще не работает! А когда мужчины, участвовавшие в первых клинических испытаниях, начали жаловаться на такие побочные эффекты, как прыщи, ожирение, резкие перемены настроения, снижение полового влечения и исчезновение эрекции, то стало понятно: это будет провал на фармацевтическом рынке. И разработки свернули. Современные исследователи отходят от бешено циркулирующих по всему организму гормонов и делают ставку на молекулы, специфичные только для семенников.
Атака на клетки Сертоли. Ученые из медицинского центра университета Канзаса определили, что гамендазол нарушает работу клеток Сертоли . Клетки Сертоли, кроме того, что питают и защищают неокрепшие созревающие спермии, еще и удерживают их от преждевременного выхода в просвет семенного канальца. Гамендазол нарушает эту сдерживающую функцию клеток Сертоли, снижая уровень ингибина В, и несозревшие спермии, неспособные к оплодотворению, высвобождаются и устремляются в семенные протоки. Действие гамендазола набирает силу всего в течение нескольких недель и является обратимым. Еще одним достоинством этого препарата является то, что ему не нужно преодолевать гемато-тестикулярный барьер, так как клетки Сертоли доступны с его «кровяной» стороны. Несмотря на то, что гамендазол кажется идеальным решением, ученые, обнаружившие его контрацептивный эффект, вот уже некоторое количество лет не могут получить разрешение на клинические испытания в основном из-за бюрократических проволочек.
Атака на гены, специфичные для семенников. Блокируя активность генов, которые экспрессируются исключительно в семенниках, можно полностью нарушить производство сперматозоидов или серьезно ослабить их подвижность. Данная стратегия является наиболее перспективной в силу достаточно высокой эффективности в сочетании с узкой направленностью действия. Об этом более подробно будет рассказано дальше.
Об эффективности контрацепции
Количество сперматозоидов от 20 до 40 миллионов на 1 миллилитр семенной жидкости считается нормальным. Препарат, уменьшающий концентрацию сперматозоидов до примерно 1 миллиона на 1 мл, способен снизить фертильность на 99%.
О ретиноевой кислоте, или полезный опыт провального WIN 18,446
Спустя полвека история провала WIN 18,446, описанного ранее, помогла продвинуться в направлении мужской контрацепции. Поскольку WIN 18,446 отравлял только тех, кто принимал алкоголь, учёные заподозрили, что, скорее всего, этот препарат нарушает какой-то из этапов естественного распада этанола в организме .
В 2010 году удалось выяснить, что WIN 18,446 связывается с ALDH и стопорит весь процесс, что приводит к накоплению ацетальдегида и, соответственно, отравлению. Это открытие оказалось довольно полезным. В семенниках тоже происходит процесс превращения спирта в кислоту, только не этанола, а ретинола (одна из форм витамина А) в ретиноевую кислоту. Во время сперматогенеза ретиноевая кислота связывается с белком RAR, образуя комплекс, необходимый для созревания сперматозоидов из клеток-предшественников. В семенниках превращением ретинола в ретиноевую кислоту занимается особая альдегиддегидрогеназа ALDH1a2. А это значит, что если подкорректировать особенности связывания WIN 18,446, то можно заставить его игнорировать ALDH, а блокировать только ALDH1a2 в семенниках, что предотвратило бы отравление.
С наскока это не удалось. Было проверено около сотни вариаций WIN 18,446, и ни одна не сработала. Неунывающие ученые просканировали еще 60 000 молекул и таки нашли семь (!), которые специфически блокировали именно ALDH1a2. Но это еще не конец - какие-то из этих молекул могут оказаться токсичными или не смогут преодолеть гемато-тестикулярный барьер. Так что, до клинических испытаний еще очень далеко.
История с WIN 18,446 побудила еще несколько лабораторий обратить внимание на роль ретиноевой кислоты в сперматогенезе. Одна из таких лабораторий в Колумбийском университете Нью-Йорка при помощи скрининга обнаружила вещество, которое блокирует связывание ретиноевой кислоты с белком RAR. При этом нужные для созревания сперматозоидов гены не активируются вообще. Но и в этом случае не обошлось без трудностей. Эффект такого препарата оказался системным - ретиноевая кислота не могла связываться с белками, схожими с RAR, в других тканях. И теперь создатели препарата бьются над тем, чтобы сделать его семенник-специфичным .
Глава этой группы ученых, Дебра Уолгемут (Debra Wolgemuth ), как и многие ее коллеги в этой области, считает свою работу важной не только для планирования семьи, но и для поддержания на адекватном уровне общего населения Земли (по некоторым прогнозам население Земли может вырасти до 10 миллиардов уже к середине этого века). Тестирование противозачаточных препаратов на лабораторных грызунах также натолкнуло Дебру на весьма полезную идею о том, как можно избавить нью-йоркское метро от крыс. Ну а это уже тема для отдельной статьи.
Сенсационный прорыв по имени JQ1
Кроме участников каскада ретиноевой кислоты существуют еще сотни генов, экспрессирующихся только в семенниках. И «выключение» любого из них может остановить «конвейер» сперматогенеза.
Одна из элегантнейших попыток подобного «саботажа» совсем недавно была успешно предпринята учеными из Бостона и Хьюстона. В процессе скрининга потенциальных противораковых препаратов несколько лет назад ученые обнаружили вещество под названием JQ1 (тиенозепиновый ингибитор, рис. 2б ), ингибирующее деление раковых клеток. Происходит это за счет связывания JQ1 с особыми белками, обладающими бромодоменом .
Одной из целей исследования было проанализировать, как будет вести себя JQ1 в разных тканях. И оказалось, что у мышей этот препарат способен ингибировать семенник-специфичный бромодомен-содержащий белок BRDT. Этот белок весьма консервативен функционально и структурно, а значит, BRDT человека тоже может быть ингибирован при помощи JQ1. Занимается этот BRDT тем, что специфически модифицирует гистоны - белки, на которые намотана ДНК.
В BRDT два бромодомена, которые узнают гиперацетилированный лизин в гистоне Н4 (Рисунок 2а ), тем самым способствуют активации множества генов, необходимых для сперматогенеза (Рисунок 2в ). JQ1 как раз является структурным аналогом ацетилированного лизина. Он может конкурентно взаимодействовать с BRDT, не давая последнему связаться с гистоном. Ранее было известно, что мыши с делецией бромодомена BRDT или с нокаутом по этому гену стерильны, а многие клинические случаи нарушения фертильности у мужчин связаны с мутациями в этом гене. Все указывало на то, что JQ1 обладает огромным потенциалом в качестве мужского контрацептива.
Рисунок 2. Тиенозепиновый ингибитор JQ1 и его работа. а - Схема белка BRDT. б - Структурный аналог ацетилированного лизина JQ1. в - Принцип действия JQ1 на экспрессию семенник-специфичных генов.
После испытаний на мышах стало понятно - это успех: при заблокированном BRDT сперматогенез останавливался на середине, но даже те спермии, которым удавалось попасть в просвет семенного канальца, почти не могли двигаться (подвижность была снижена в 4,5 раза). Когда самцам мышей регулярно давали JQ1 в течение 3–6 недель, размер их семенников уменьшился до 40% от нормы (рис. 3б ), и этому сопутствовало значительное снижение количества сперматозоидов (до 11% от нормы, рис. 3а ). Очень важно отметить, что уровень половых гормонов не изменился. А это значит, что удастся избежать побочных эффектов, которые при предыдущих попытках создания мужских контрацептивов были связаны именно с гормональными нарушениями!
Рисунок 3. Ингибирующий эффект JQ1 на сперматогенез. а - Количество сперматозоидов в эпидидимисе (придатке семенника). б - Размер семенников мышей существенно уменьшился после приема препарата JQ1 в течение трех недель.
Каким же все-таки магическим образом блокируется сперматогенез под действием ингибитора JQ1? В силу своего маленького размера, молекула JQ1 способна преодолевать гемато-тестикулярный барьер и попадать в клетки-предшественники сперматозоидов, где она немедленно связывается с белком BRDT. Анализ структуры комплекса BRDT/JQ1 показал, что активный центр бромодомена BRDT оказывается полностью занят маленькой молекулой JQ1 (рис. 4). В качестве короткого отступления стоит отметить, что хроматин-ассоциированные белки, вроде BRDT, как правило, вовлечены в процессы регуляции экспрессии генов. Авторы работы при помощи микрочипов исследовали экспрессию генов в семенниках при заблокированном бромодомене BRDT, и оказалось, что целые сотни генов, среди которых множество совершенно необходимых для сперматогенеза, практически перестают работать .
Рисунок 4. Структура комплекса бромодомен BRDT(1)/JQ1. Первый бромодомен белка BRDT обозначен розовым, а молекула JQ1 - синим цветом. Видно, что ацетил-лизин-связывающий «карман» бромодомена полностью занят молекулой JQ1.
Но все-таки самым замечательным свойством JQ1 оказалась обратимость его контрацептивного эффекта. К облегчению многих дочитавших статью до этого места сообщаю, что авторы убедительно показали, что размер семенников и количество сперматозоидов восстановились до 100% нормы (рис. 5а ), и подопытные мыши-самцы смогли стать папами здоровых мышат уже через четыре месяца после прекращения приема JQ1 (рис. 5б ).
Рисунок 5. Эффект JQ1 обратим. а - Количество сперматозоидов восстанавливается до уровня нормы уже через 60 дней. б - Здоровое потомство самцов, полученное через четыре месяца после прекращения приема JQ1.
Безусловно, создателям препарата придется еще немало поработать над специфичностью воздействия JQ1 именно на семенник-специфичный BRDT. Но может быть, это как раз тот случай, когда ученым все же удастся обхитрить природу и создать эффективную, безопасную, дешевую, простую в изготовлении, легко переносимую без побочных эффектов, и самое главное имеющую обратимый эффект мужскую противозачаточную таблетку!
Литература
- 7 000 000 000 ;
- S. Kean. (2012). Reinventing the Pill: Male Birth Control . Science . 338 , 318-320;
- Martin M. Matzuk, Michael R. McKeown, Panagis Filippakopoulos, Qinglei Li, Lang Ma, et. al.. (2012). Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception . Cell . 150 , 673-684.
-JQ1.png)
